王中恒,刘子榕,关慕桢,3,谭庆荣,王化宁*

(1空军军医大学第一附属医院心身科,西安 710032;2榆林市第五医院心身科;3西安医学院精神卫生学教研室;*通讯作者,E-mail:13609161341@163.com)

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)作为一种无创、安全的神经电生理技术,在调控认知网络、促进网络重塑、改善认知功能障碍方面显示较好的前景[1],已被视为认知神经科学领域潜力颇大的促进认知功能康复的治疗方法。认知功能障碍是抑郁症常见的症状,缓解期也持续存在,而认知功能障碍是患者功能恢复的关键因素[2],近年来,越来越多的学者提出将“认知痊愈”作为治疗抑郁症的新靶点和新目标[3]。

目前,神经电生理和神经影像学研究发现,抑郁症患者认知功能的障碍与枕叶结构性、功能性异常密切相关[4,5]。抑郁症患者枕叶的结构变化(structural alteration)还与枕弯曲有关,枕弯曲是神经发育或解剖结构的异常[6],Fullard等[7]提出枕弯曲可以做为抑郁症易感性和治疗有效性的结构性生物标记物。任务相关的功能磁共振(functional magnetic resonance imaging,fMRI)显示,重度抑郁障碍(major depressive disorder,MDD)患者枕叶活动的减少对视觉认知功能产生影响,枕叶可能是认知功能损伤的起始因素[8]。

研究发现利用TMS对抑郁症患者皮层区域进行刺激后,会产生认知功能的改善,而这种变化可能会对病理状态下的大脑起到一个修复作用[9],能很好改善抑郁症的认知功能,药物对抑郁症患者认知功能改善作用是有限的[10],草酸艾司西酞普兰片作为一线抗抑郁药在临床中广泛使用,但此类药物一般2-4周起效,不能快速控制抑郁症状。P300是反映大脑认知过程的神经电生理指标,当受试者对某客体进行认知加工(如注意、记忆、思维)时,神经细胞电活动通过叠加从头颅表面记录到的脑电位[11],能够清楚地反映受试者的认知功能。P300在临床主要应用于判定患者的认知功能障碍[12]。

本研究将枕叶做为重复经颅磁刺激的靶点,探讨枕叶rTMS联合草酸艾司西酞普兰片治疗前后抑郁症患者的P300的改善情况,从而探索抑郁症患者认知功能的改善,为抑郁症患者的rTMS治疗新靶点提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入组患者来自于2019年1-12月在空军军医大学第一附属医院心身科住院首发未用药抑郁症患者40例,汉族,右利手,男性17例,女性23例,年龄18-45岁,平均(29.108±6.872)岁,受教育时间平均(11.357±4.246)年,将其随机分配到真刺激组和伪刺激组,真刺激组22例草酸艾司西酞普兰片治疗联合枕叶rTMS真刺激,其中男性8例,女性14例,平均年龄(30.142±8.593)岁,平均受教育时间(12.837±3.258)年;伪刺激组18例草酸艾司西酞普兰片治疗联合枕叶rTMS伪刺激,其中男性9例,女性9例,平均年龄(28.074±5.205)岁,平均受教育时间(9.877±5.234)年。两组被试在年龄、文化程度和病程上差异无统计学意义(P>0.05)。

纳入标准:①符合精神疾病诊断与统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fifth Edition,DSM-Ⅴ)重度抑郁障碍(MDD)诊断标准;②汉密尔顿抑郁量表17项(HAMD-17)评分≥18分;③符合入组标准,并知情同意。排除标准:①严重躯体疾病;②既往患有脑外伤史或脑外科手术史;③患者有酒精或物质滥用史;④曾患有其他精神或神经系统疾病史。所有被试在实验前均阅读并理解实验程序及注意事项,并签署知情同意书。本研究已获得空军军医大学第一附属医院伦理委员会审批(批件文号:KY20182047-F-1号),并已在中国临床试验注册中心注册(注册号:ChiCTR1800019761)。

1.2 方法

1.2.1 研究材料 本研究在rTMS治疗前后采用17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评估两组患者抑郁症状的严重程度,共17项,得分越高,表示患者的抑郁症状越严重。

1.2.2 rTMS治疗 本研究中所使用经颅重复磁刺激仪为依瑞德磁场刺激仪(MagPro R30,Dantec Medtronic,丹麦,CCY-IA),刺激线圈为100 mm的8字形线圈。静息运动阈值(RMT)为对患者进行连续10个刺激引出至少5个>50 μV运动诱发电位振幅的最小刺激强度[13]。强度80%MT值,丛内频率50 Hz,丛内计数3,丛间频率5 Hz,丛间计数10,刺激时间2 s,间歇时间8 s,每次给予40个治疗序列,共计1 200次刺激。根据国际10-20系统,rTMS治疗靶点位于枕部的Oz点,并与头皮相切。伪刺激组的治疗部位、强度、频率和次数同真刺激组,但rTMS线圈与枕部垂直,头部皮肤有同样的“敲击样”感觉,但磁场不进入颅骨,无刺激效果。rTMS治疗每天2次,每次6 min 32 s,连续治疗20 d。

1.2.3 认知电位P300实验范式 采用经典的听觉Oddball试验范式,标准刺激纯音设置为500 Hz与80 dB,偏差刺激设置为2 000 Hz与85 dB,每个序列中标准刺激的时长均为50 ms;偏差刺激的时长均为50 ms,标准刺激与偏差刺激比为8 ∶2。耳机为Hifiman RE-600,刺激间隔(interstimulus interval,ISI)为500 ms。正式实验的前10个刺激不做处理。

1.2.4 研究程序 本研究抑郁症患者服用的抗抑郁药为草酸艾司西酞普兰片(商品名:来士普),西安杨森制药有限公司,国药准字J20150119,规格:10 mg×7片,服用方式为口服,每日1次,常用剂量每日10 mg,每日最大剂量可以增加至20 mg,其中,枕叶rTMS真刺激组每日平均药物剂量(15.037±4.815)mg,伪刺激组每日平均药物剂量(16.357±3.751)mg,两组每日药物剂量差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者均在草酸艾司西酞普兰联合枕叶rTMS治疗前、后采用HAMD评估抑郁症状严重程度,并完成Oddball范式。

1.2.5 脑电记录 采用日本光电公司生产的MEB-2306脑电诱发电位仪。参考电极置于鼻尖(Reference),接地电极在前额处(Grand,FPz),同时选取双眼的水平眼电(HEOG)和垂直眼电(VEOG)共4个电极点记录眼动,电极阻抗小于5 kΩ,采样率500 Hz,带通0.05-100 Hz。根据国际10-20系统,记录Fz和Cz电极点的EEG,分析从刺激前200 ms到刺激后800 ms记录的脑电波。事件相关电位(event related potentials,ERP)数据分析,由于N2和P3a和P3b的波幅在额中央顶区最大,因此主要分析Fz和Cz电极点的波幅和潜伏期。N2的波幅和潜伏期是大约在200-350 ms时间窗出现的负波,P3a和P3b的波幅和潜伏期是大约在300-600 ms时间窗出现的正波,紧随N2带通为0.1-20 Hz。眨眼、头动、电极抖动等伪迹先通过独立成分分析(independent component analysis, ICA)剔除,然后再将波幅大于±75 μV的分段删去。波幅大于±100 μV者视为伪迹在叠加中被自动剔除。

1.2.6 统计分析 采用SPSS 25.0统计软件,选取Fz和Cz电极点的N和P3潜伏期和波幅进行重复测量方差分析,其中刺激类型(2个水平:标准刺激和偏差刺激),时间(2个水平:治疗前和治疗后)和电极位置(2个水平:Fz和Cz)为组内变量,组别(药物治疗联合rTMS真刺激组,药物治疗联合rTMS伪刺激组)为组间变量。对于不符合正态分布Mauchly“球对称”假设的数据通过Greenhouse-Geisser法进行自由度矫正;事后成对比较采用最小显著性差异法(least significant difference,LSD),显著性水平设为0.05。

2 结果

2.1 治疗前后两组HAMD总分比较

采用2×2重复测量方差分析比较rTMS治疗前后真刺激组和伪刺激组HAMD总分,其中,时间主效应显著(F1,38=346.279,P<0.001),治疗后的HAMD总分显著低于治疗前(14.851±3.694vs20.062±4.143,P<0.001)。时间×组别有交互作用,F1,38=4.827,P<0.05。进一步分析表明,真刺激组和伪刺激组治疗后的HAMD总分显著低于治疗前的HAMD总分(P<0.001),而治疗后,真刺激组和伪刺激组间HAMD总分差异无统计学意义(P>0.05,见表1)。

表1 两组治疗前后HAMD总分比较Table 1 HAMD scores in two groups before and after

2.2 ERP结果

采用2×2×2×2的重复测量方差分析比较药物联合rTMS真刺激组和药物联合rTMS伪刺激组治疗前后N2潜伏期的变化。时间主效应显著,F1,38=4.488,P<0.05,表明治疗后的N2潜伏期比治疗前的潜伏期显著降低[(177.563±42.145)msvs(213.918±46.204)ms]。

采用2×2×2×2的重复测量方差分析比较药物联合rTMS真刺激组和药物联合rTMS伪刺激组治疗前后P3a潜伏期的变化。时间主效应显著,F1,38=15.572,P<0.001,表明治疗后的P3a潜伏期比治疗前的潜伏期显著降低[(316.984±45.592)msvs(334.192±44.229)ms]。时间×组别有交互作用,F1,38=4.293,P=0.046,进一步分析表明,治疗前真刺激组P3a潜伏期与伪刺激组差异无统计学意义[(335.530±44.218)msvs(332.845±44.389)ms,P>0.05];治疗后真刺激组P3a潜伏期显著低于伪刺激组潜伏期[(304.571±56.330)msvs(321.396±45.569)ms,P<0.05,见表2]。

表2 治疗前后两组P3a潜伏期比较Table 2 P3a latency in two groups before and after

采用2×2×2×2的重复测量方差分析比较药物联合rTMS真刺激组和药物联合rTMS伪刺激组治疗前后P3b潜伏期的变化。时间主效应显著,F1,38=56.795,P<0.001,治疗后P3b潜伏期比治疗前显著降低[(376.576±45.623)msvs(415.706±48.067)ms]。时间×组别有交互作用,F1,38=14.217,P=0.001;进一步分析表明,治疗前真刺激组MMN潜伏期与伪刺激组差异无统计学意义[(413.523±46.797)msvs(417.889±51.515)ms,P>0.05];治疗后,真刺激组MMN潜伏期显著低于伪刺激组潜伏期[(359.818±47.544)msvs(393.333±48.340)ms,P<0.001,见表3]。

表3 治疗前后两个组P3b潜伏期比较Table 3 P3b latency in two groups before and after

3 讨论

抗抑郁药物的早期疗效一直是临床医生和患者关注的焦点,研究表明抑郁症状的早期症状改善将预示着将来能否获得临床痊愈[14],本研究选择Oz点位重复经颅磁刺激为首发、未用药抑郁症患者的治疗靶点,经过20 d的草酸艾司西酞普兰片联合枕叶rTMS治疗,结果显示,真刺激组和伪刺激组的抑郁症状得到早期改善,HAMD总分均显著下降,这与以往研究结果相似[15],可见rTMS可以加速或增强抗抑郁药物的疗效。

认知功能损害是抑郁症的核心症状之一。以往对认知功能的评估多采用量表形式,但量表测定容易受到主观因素影响。事件相关电位(event related potentials,ERP)是一种常见的检测认知功能的方法[16],其内源性成分N2和P3与认知过程密切相关,内源性成分N2主要功能是帮助监测与冲突有关的认知加工和行为反应,而且抑郁情绪可能对该过程产生影响[17];研究表明,重度抑郁症患者N2潜伏期要长于轻度抑郁症患者。本研究选取首发、未用药的抑郁症患者,连续20 d在服用草酸艾司西酞普兰的基础上联合枕叶rTMS,结果表明,时间的主效应是显著的,治疗后N2的潜伏期显著低于治疗前的潜伏期,但是真刺激组和伪刺激组在治疗前后差异无统计学意义,这可能提示枕叶rTMS治疗对N2的改善是有限的,也可能由于样本量小,不足以呈现出显著差异。因此,枕叶rTMS对N2潜伏期和波幅的影响,可进一步探究。

P300是反映大脑认知过程的神经电生理指标,当受试者对某客体进行认知加工(如注意、记忆、思维等)时,神经细胞电活动通过叠加从头颅表面记录到的脑电位,也被称为认知电位。P300波幅反映的是大脑信息加工时有效资源动员的程度,潜伏期表示大脑对外部刺激进行分类、编码、识别的速度,是反映精神活动速度的一种生理学指标。不少研究探讨了抑郁症患者P300潜伏期延长及波幅降低[18];Kemp等[19]研究发现,在听觉怪球范式任务中,与对照组相比,患有重度抑郁症表现出明显的P300潜伏期延长,研究表明P300可作为抑郁症认知功能评定的客观指标[19]。

P300可分为P3a和P3b两个亚型,P3a为被动注意状态下的P300,P3b则为主动注意状态下的P300,都是反映大脑认知过程的神经电生理指标。当受试者对某客体进行认知加工(如注意、记忆、思维)时,神经细胞电活动通过叠加从头颅表面记录到的脑电位,与被试的精神状态和注意力有关。临床主要应用于判定患者的认知障碍[20]。研究表明,枕叶受损对抑郁症患者认知功能障碍有重要影响。本研究发现,枕叶rTMS真刺激组治疗后P3a和P3b的潜伏期显著低于治疗前的潜伏期,而枕叶rTMS伪刺激组治疗前后P3a和P3b的潜伏期差异无统计学意义,可见,枕叶rTMS物理治疗能够有效改善抑郁症患者认知加工速度,从而改善认知功能。

rTMS是通过在脑的特定部位给予磁刺激而发挥抗抑郁作用,有良好的临床疗效[21],在临床实际操作中对rTMS刺激靶点的选择与rTMS的治疗效果直接相关[22],一直成为研究热点,本研究以枕叶为rTMS靶点,选取脑电生理治疗MMN成分,连续的枕叶rTMS治疗能够提高抑郁症患者的认知加工速度,从而改善患者的认知功能,虽然真刺激和伪刺激组N2的潜伏期在治疗前后差异无统计学意义,但是已有降低的趋势,因此,在今后的研究中,项目组将扩大样本量,并开展fMRI,更深入探讨枕叶rTMS对抑郁症患者认知功能的改善。