于洋杰 谢坤 施海明

(复旦大学附属华山医院心内科，上海 200040)

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的重要危险因素之一。在众多血脂指标当中，降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是目前治疗动脉粥样硬化最有效的手段。主要针对LDL-C的调脂药物包括他汀类药物、依折麦布和前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂，其均已写入最新的指南并应用于临床治疗中[1]。这些药物均能在大部分人群中有效地降低LDL-C，并改善ASCVD患者的预后。用于控制LDL-C的新型药物的研发也从未停止。2019年的CLEAR Harmony研究(n=2 230)中应用的贝培多酸是一种可降低LDL-C的三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶抑制剂[2]。2020年的ORION-10(n=1 561)和ORION-11(n=1 617)研究中应用的Inclisiran则是一种小干扰RNA，它可抑制PCSK9合成从而发挥降低LDL-C的作用[3]。然而，对于家族性高胆固醇血症患者，这些药物的治疗效果并不理想。而近期研究表明，血管生成素样蛋白3(angiopoietin-like protein 3，ANGPTL3)的单克隆抗体可显著降低家族性高胆固醇血症患者的LDL-C。现围绕ANGPTL3对血脂和冠心病的影响进行综述。

1 家族性高胆固醇血症患者的困境

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)是一种常染色体显性遗传病。FH患者由于基因突变导致低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor，LDLR)缺陷，其临床特征主要表现为LDL-C水平升高以及早发冠状动脉疾病风险增加[4]。LDLR存在于肝细胞表面，可清除血液内的LDL-C[5]。杂合子FH(HeFH)患者的血液中LDL-C的水平通常会比普通人高1～2倍，其ASCVD风险也会增加3.5～16.0倍[6]。传统降脂药物发挥其降脂作用均在某种程度上需LDLR的参与[7]。由于HeFH患者仍存在一条编码LDLR的染色体，传统的降脂药物对他们仍有一定的效果。……