刘 媛 陈大军 徐 微

温州医科大学附属衢州医院(衢州市人民医院)消化内科(324000)

肝硬化失代偿为消化内科常见的终末期肝病，易并发多种并发症且多伴有多系统受累，导致患者住院频繁，预后差，临床治疗棘手，故临床上及时准确进行病情评估并采取合理的治疗方案非常重要[1]。目前国内外已有多种肝硬化失代偿相关的评分模型，如Child-Pugh评分[2]、终末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)评分及其衍生评估系统等[3-5]，但均存在一些缺陷。胆碱酯酶即为酰基胆碱水解酶，半衰期短，检测方法简单且较少受到肝外因素的干扰，可反映肝脏病变的严重程度和预后[6]。血钙水平异常所致的临床表现相对隐匿[7]，常被临床工作者所忽视，随着病情加重可出现广泛临床症状，甚至危及患者生命。近年来，有研究提示低钙血症与肝硬化患者的凝血功能[8-10]、Child-Pugh分级[11]存在一定的相关性。笔者在临床工作中观察到，绝大部分肝硬化终末期患者血钙水平显著降低，考虑与肝硬化失代偿患者预后可能存在密切关系。本研究通过分析血钙水平联合胆碱酯酶、MELD评分、MELD-Na评分等对肝硬化失代偿患者短期预后的预测价值，旨在指导肝硬化失代偿的临床治疗。

对象与方法

一、研究对象

选取2017年1月—2020年12月温州医科大学附属衢州医院收治的肝硬化失代偿住院患者169例。纳入标准：根据临床表现、实验室检查、彩超、CT等影像学检查结果，参照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[12]明确诊断为肝硬化(包括乙型肝炎肝硬化、血吸虫性肝硬化、酒精性肝硬化、丙型肝炎肝硬化等)，出现胃底食管静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹腔积液者考虑为肝硬化失代偿期。排除标准：合并其他系统严重疾病如恶性肿瘤、急性肝衰竭、胆汁淤积性肝硬化、慢性肾脏病以及其他引起低钙血症的相关疾病，如甲状腺功能减退、筋膜坏死或重度急性胰腺炎以及随访期间因其他原因死亡者。本研究方案由温州医科大学附属衢州医院伦理委员会审批通过，入选者均知情同意。

二、研究方法

入院后给予符合纳入标准的患者接受护肝、对症等相关治疗，所有患者入院后、治疗前血钙水平、肌酐、国际标准化比值(international normalized ratio, INR)、凝血酶原时间、胆碱酯酶、总胆红素(total bilirubin, TBIL)等相关检验指标均由护理人员抽血后送至本院检验科完成检测。仪器采用HITACHI公司的LABOSPECT008AS全自动生化检测仪或STAGO公司的STA-R Evolution凝血分析仪。所有患者常规进行影像学检查。

MELD评分[13]和MELD-Na评分[14]根据TBIL、肌酐、INR和血钠浓度计算，MELD评分=3.8×ln(TBIL)+9.6×ln肌酐+11.2×ln(INR)+6.4×病因(酒精性为0，其他为1)，MELD-Na评分=MELD+1.59×(135—Na)。其中血钠水平135 mmol/L或<120 mmol/L时，分别按135 mmol/L、120 mmol/L计算，如在两者之间，按实际浓度计算。

以患者入院当日作为起点，对肝硬化失代偿患者随访6个月，根据存活结局分为存活组、死亡组，运用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC曲线)评估血钙水平、胆碱酯酶、MELD评分和MELD-Na评分单独或联合应用评估肝硬化失代偿患者短期预后的价值。

三、统计学分析

结 果

一、一般情况

共纳入肝硬化失代偿患者169例，其中男109例，女60例；年龄34～87岁，平均65.49岁；病因为血吸虫性肝硬化患者106例(62.7%)，慢性乙型病毒性肝炎后肝硬化37例(21.9%)，酒精性硬化17例(10.1%)，混合性肝硬化9例(5.3%，包含丙型肝炎+血吸虫性肝硬化患者1例、乙型肝炎+血吸虫性肝硬化患者3例、乙型肝炎+酒精性肝硬化患者5例)。不同病因肝硬化患者血钙水平相比无明显差异(P0.05)。138例(81.7%)患者血钙水平低于正常范围；140例(82.8%)胆碱酯酶低于正常范围。随访6个月后，125例(74.0%)患者存活，44例(26.0%)死亡。存活组TBIL、肌酐、INR、凝血酶原时间、MELD评分、MELD-Na评分显著低于死亡组(P<0.05)，白蛋白、血钠水平、血钙水平、胆碱酯酶显著高于死亡组(P<0.05；表1)。

表1 两组患者一般资料比较

二、血钙水平预测肝硬化失代偿患者预后的ROC曲线

ROC曲线结果显示，当血钙水平、胆碱酯酶、MELD评分和MELD-Na评分的cut-off值分别为1.985 mmol/L、2 451 U/L、11.5、10.5时，预测肝硬化失代偿患者预后的敏感性分别为90.9%、70.5%、77.3%、97.7%，特异性分别为64.0%、76.8%、65.6%、51.2%，Youden指数最大分别为0.549、0.473、0.429、0.489，AUC分别为0.824(95% CI: 0.713～0.878)、0.783(95% CI: 0.713～0.843)、0.781(95% CI: 0.711～0.841)和0.839(95% CI: 0.774～0.891；图1、表2)。

图1 血钙水平、胆碱酯酶、MELD评分和MELD-Na评分预测肝硬化失代偿患者预后的ROC曲线

三、多项指标联合预测肝硬化失代偿患者6个月死亡的价值

依据Logistic回归分析法获得的回归方程，设血钙水平、胆碱酯酶、MELD评分、MELD-Na评分分别

为X1、X2、X3、X4，血钙水平+胆碱酯酶、血钙水平+MELD评分、血钙水平+MELD-Na评分、血钙水平+胆碱酯酶+MELD评分、血钙水平+胆碱酯酶+MELD-Na评分获得的回归方程分别为：

P=1/[1+e-(16.423-7.973X1-0.001X2)]、

P=1/[1+e-(12.259-8.137X1+0.191X3)]、

P=1/[1+e-(11.301-8.192X1+0.249X4)]、

P=1/[1+e-(10.257-6.126X1-0.001X2+0.213X3)]、

P=1/[1+e-(11.301-7.409X1-0.0005X2+0.227X4)]，均予保存预测值。进一步作ROC曲线分析，结果显示血钙水平+胆碱酯酶、血钙水平+MELD评分、血钙水平+MELD-Na评分、血钙水平+胆碱酯酶+MELD评分、血钙水平+胆碱酯酶+MELD-Na评分预测肝硬化失代偿患者6个月死亡的敏感性分别为84.1%、90.9%、81.8%、86.4%、88.6%，特异性分别为71.2%、68.0%、80.8%、73.6%、76.0%，AUC分别为0.849、0.857、0.891、0.881、0.897(表2、图2)。由此可见，血钙水平、胆碱酯酶联合MELD评分或MELD-Na评分的预测效能优于单纯MELD评分或MELD-Na评分，以血钙水平+胆碱酯酶+MELD-Na评分三者联合的效能最高。

表2 多项指标预测肝硬化失代偿患者预后的诊断价值

图2 多项指标联合预测肝硬化失代偿患者预后的ROC曲线

讨 论

肝硬化的病因繁多，欧美国家以酒精性为主，亚洲国家则以肝炎病毒感染占多数，我国还存在许多血吸虫既往感染患者。肝脏在一种或多种不同病因的长期反复作用下，出现弥漫性纤维化、再生结节形成，最终发生不可逆的肝硬化。肝硬化初期一般无症状，失代偿期主要发生肝功能不全和门静脉高压相关表现，如食管胃底静脉曲张破裂出血、脾大伴脾功能亢进、腹腔积液、肝性脑病、各种感染、肝肾综合征等[1]。肝硬化终末期病死率高，临床治疗非常棘手。近年随着医疗技术的不断提高，如内镜下硬化、套扎等治疗、门静脉高压介入和外科治疗、人工肝、肝移植等，许多肝硬化患者因此得到及时正确的治疗，因而客观准确全面地评估肝硬化患者病情对治疗方案的选择具有非常重要的指导作用。

目前已有多种终末期肝硬化相关的评分模型。Child-Pugh分级通过TBIL、肝性脑病、腹腔积液、凝血酶原时间、白蛋白等指标进行分级，是最经典的评价终末期肝病病情的模型，但该评分系统并不能非常客观评价患者腹水和肝性脑病情况、全面反映患者的整体病情[15]。MELD评分能较好预测不同病因的终末期肝病患者的中短期预后，临床上逐渐应用于非移植条件下的终末期肝病患者，具有简单、客观、容易计算、重复性佳等优点[13]。MELD评分越高，肝病越重，死亡概率越大，较Child-Pugh分级更具有临床指导意义，但其缺乏年龄、腹腔积液等相关指标，可影响预测的精准性。MELD-Na模型考虑了电解质紊乱的问题，较MELD评分能更为精确预测患者预后，在肝病诊治中广为应用，但其未纳入腹水、出血的并发症[16]。胆碱酯酶可反映肝合成功能，其水平随着肝脏合成功能降低而不断下降，且不受入院后用药、输血、白蛋白等因素的影响，与肝脏损伤程度相关[6]。

钙参与机体各项生理活动，如调解神经传导、肌肉收缩等，钙离子还参与激素分泌过程、凝血过程、维持酸碱平衡等。体内血钙主要分布于血浆中，包括扩散钙和非扩散钙，其中扩散钙包括游离钙和非游离钙，前者约占血浆总钙的50%，具有生理功能，后者约占血浆总钙的10%，与重碳酸根、枸橼酸结合；非扩散钙是与血浆白蛋白结合的钙，约占总钙的40%，不易穿过血管壁，一般没有生理活性。当血浆中白蛋白降低时，总钙量、非扩散钙下降，但存在生理活性的游离钙不变，因此患者可能并没有明显的低钙血症临床表现。低钙血症临床表现非常隐匿，因此常被忽视[7]。多项研究表明，血钙水平与多种重症疾病如重症肺炎[17]、脓毒血症[18]、慢性心力衰竭[19-20]、肿瘤[21]等密切相关。对肝硬化失代偿期病情和预后评估的现有评分标准均存在一定的局限性。近年来，有研究提示低钙血症与肝硬化患者的凝血功能、Child-Pugh分级存在一定的相关性[8-11]。笔者在临床工作中发现，绝大部分肝硬化终末期患者血清钙水平显著降低，考虑存在一定的相关性。因此，本研究对肝硬化失代偿患者的血钙水平、MELD评分、MELD-Na评分和胆碱酯酶进行探讨，旨在为其临床诊治提供一定的依据。

本研究纳入的169例肝硬化失代偿患者中，138例(81.7%)患者存在低钙血症；6个月内44例(26.0%)死亡。存活组与死亡组的性别、年龄无明显差异，但死亡组TBIL、INR、凝血酶原时间、肌酐、MELD评分、MELD-Na评分均明显高于存活组，而白蛋白、血钠水平、血钙水平明显低于存活组。ROC曲线结果显示，血钙水平、胆碱酯酶、MELD评分和MELD-Na评分预测患者6个月预后的AUC分别为0.824(95% CI: 0.713～0.878)、0.783(95% CI: 0.713～0.843)、0.781(95% CI: 0.711～0.841)和0.839(95% CI: 0.774～0.891)，联合各指标发现，血钙水平+胆碱酯酶+MELD-Na评分的预测效能最高，AUC达0.897。

但本研究存在一定的局限性。第一，作为单中心回顾性研究，纳入的病例数相对较少，考虑不同病因肝硬化患者的自然病程并不完全相同，同时将不同病因肝硬化患者纳入总体研究可能存在一定偏倚；第二，血钙水平作为一种血清电解质，可能受血液浓缩、饮食等影响，虽然纳入病例时排除合并其他系统严重疾病以及其他引起低钙血症的相关疾病，但可能仍存在其他不可避免的影响因素；第三，本研究仅检测并研究患者入院后、治疗前的血钙水平，动态监测变化是否能更好地预测患者预后尚需进一步研究。

总之，血钙的检测简单、容易获得，联合目前已有的MELD评分或MELD-Na评分和胆碱酯酶，可提高对肝硬化失代偿患者病情预后评估的准确性，具有一定的临床价值。