王晓霞 牛雪梅 隋超 王舒平 丛秋梅

1威海市中心医院肿瘤科，山东 264400；2济宁医学院，山东 272000

1889年Billroth提出，多原发癌是指人体同一系统不同部位或不同系统的器官发生2个或2个以上的原发恶性肿瘤［1］。多原发癌在肿瘤发生学上是一种少见现象，但随着肿瘤诊断和治疗手段的不断提高，显著延长了患者的生存时间，从而也使得多原发癌的发病率上升。多原发癌的发病率报道不一，日本的发生率为8.1%［2］，美国的发病率为16.0%［3］，国内发病率为0.4%～2.4%［4］，发病年龄集中在50～60岁［5］。由于多原发癌的临床表现多样化，发病机制复杂，导致其误诊及漏诊率高，临床上多原发癌无特殊治疗方案，所以需要对其深入了解。本文选择1例罕见的同时性肝、胫骨多原发癌病例报道并讨论如下。

1 病例资料

患者，男，64岁，因“右小腿肿胀1个月”于2020年10月19日就诊。既往患乙肝20余年，口服恩替卡韦1片、1次/d治疗。查体：全身皮肤黏膜无黄染，全身浅表淋巴结无肿大。心肺无异常，腹软平坦，无压痛、反跳痛，腹部无包块。肝脾未触及，右下肢胫骨处肿胀。辅助检查：右小腿MRI示“右侧胫骨中上段骨质破坏伴病理性骨质，考虑感染性疾病可能性大，但需排除恶性骨病变可能，结合CT”。肝脏强化CT示：（1）肝右后叶占位，考虑肝癌可能；（2）肝内稍低密度灶，建议MRI进一步检查；（3）肝硬化、脾大。骨扫描示“右侧胫骨中上段骨质代谢异常旺盛，考虑骨质破坏可能，其余骨骼未见异常”。正电子发射计算机断层显像（PET/CT）示：（1）右侧胫骨中上段骨质破坏，18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）代谢明显异常增高，考虑恶性病变，结合病理符合淋巴瘤影像表现；（2）肝右后叶占位，18F-FDG代谢轻度增高，考虑原发性肝癌可能；（3）肝内稍低密度影，18F-FDG代谢增高，建议结合MRI检查，肝硬化、脾大（图1）。右胫骨及肝脏穿刺活检病理示：“（肝脏）高分化肝细胞性肝癌，（右胫骨）弥漫大B细胞淋巴瘤（生发中心型）”。免疫组化：CD20（+），CD10（少数+），MUM-1（少数+），Bcl-6（+），Bcl-2（-），C-myc（+，20%），CK（-），LCA（+），CgA（-），Syn（-），CD99（-），NSE（-），Fli-1（-），CD138（-）（图2）。诊断：原发性肝癌［中国肝癌分期（CNLC）IB期，巴塞罗那肝癌分期（BCLC）A期，Child-Pugh分级A级］、右胫骨弥漫大B细胞淋巴瘤（ⅣE期）。经多学科诊疗讨论后考虑为同时性多原发癌，肝脏病变可手术、消融、放射治疗、介入等局部治疗；淋巴瘤可行放化疗综合治疗。由于原发性肝细胞癌进展快，恶性程度高，相对于弥漫性大B细胞淋巴瘤病情更重，对本例患者先进行肝癌的治疗，给予肝动脉化疗栓塞术（TACE），保证肝功能较好的前提下行2周期全身化疗及鞘内注射甲氨蝶呤及阿糖胞苷，后行第2次TACE及右胫骨淋巴瘤局部放疗，DT 40 Gy/20 f，随访至2021年2月1日，肿瘤相关指标正常，患者无不适。

图1 同时性多原发癌患者正电子发射计算机断层显像（PET/CT）图。A为右侧胫骨中上段骨质破坏，18F-脱氧葡萄糖代谢明显异常增高，考虑恶性病变，结合病理符合淋巴瘤影像表现；B为肝右后叶占位，18F-脱氧葡萄糖代谢轻度增高，考虑原发性肝癌可能

图2 同时性多原发癌患者右胫骨及肝脏穿刺活检病理结果（HE ×200）。A为右胫骨弥漫大B细胞淋巴瘤（生发中心型）；B为肝脏高分化肝细胞癌

2 讨 论

近年来，多原发癌有增多的趋势，国际上现多采用Warren和Gates［6］制定的诊断标准。（1）每个肿瘤必须经组织细胞学证实为恶性肿瘤；（2）每一种肿瘤有其独特的病理形态，每个肿瘤各自独立存在，彼此无关；（3）每个肿瘤必须排除为其他肿瘤的转移灶。1961年，Moertel等［7］对多原发癌作了系统分析，提出了同时性多原发癌和异时性多原发癌的概念，前者指2种以上的恶性肿瘤在6个月内接连发生，而后者指2种恶性肿瘤的发生间隔超过6个月。多原发癌可以由任何器官和系统组合发生，好发部位各文献报道不一致。Gursel等［8］报道第一原发癌好发部位依次为喉、膀胱和乳腺，第二原发癌好发部位依次为肺、乳腺和结肠。Utada等［2］报道第一原发癌主要是食管癌、喉癌，其次为卵巢癌、下咽癌、口咽癌等；第二原发癌好发部位为甲状腺、食管，其次为乳腺、结肠。本病为肝和胫骨同时性多原发癌，在临床上常被误认为肝癌骨转移，特别是诊断为有肝硬化背景的肝细胞癌患者，若合并其他脏器的占位要考虑存在多原发癌的可能。由于多原发癌临床表现往往相互掩盖，因此，误诊及漏诊率高，特别是肝骨多原发癌更为罕见，这就需要我们提高警惕。一旦发生症状，特别是发生在非转移癌的好发部位，慎重排除是否为多发癌。诊断应从多方面着手，首先，临床医师必须仔细检查，其次，PET/CT是诊断的重要方式。最后，病理是诊断的金标准。

多原发癌的病因尚不明确，多数学者认为是多因素共同作用的结果，主要与年龄老化、宿主自身因素［9］、免疫状态［10］、环境因素［11］、家族遗传［12］、医源性因素［13］等有关。

目前对多原发癌的治疗尚无统一标准，应根据病理类型、原发部位、临床分期、全身状况采取以手术、放化疗为主的综合治疗方案，若不适于同时手术，应先处理当中预后差、进展快、直接危及生命的病灶。在全身化疗时，可选用覆盖谱更广的方案，两者兼顾，使患者损害最小化，受益最大化。由于原发性肝细胞癌进展快，相对于弥漫性大B细胞淋巴瘤病情更重，TACE是肝细胞癌患者的常用治疗手段［14］，对本例患者先进行肝癌的TACE治疗，保证肝功能较好的前提下行全身化疗治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤，尽力挽救患者生命。

多原发癌对我们仍然是一个很大的挑战。因为多原发癌病因复杂，临床表现多样，加上临床医师对其认识不足，易误诊为原发肿瘤的转移或者漏诊，进而产生错误的治疗方向，错过治疗时机，导致病情恶化。因此，准确识别多原发癌的重要性日益受到关注。临床医师应借助高水平的技术手段做出正确诊断，以便及时发现并早期予以有效的治疗，延长其生存时间，提高生活质量。