杨家勇 于力 翁志媛

广州医科大学附属广州市第一人民医院儿科 511400

人巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染是一种因人CMV感染导致的疾病，在世界范围内均有发生。我国一般人群感染率为86%～96%，婴幼儿期为60%～80%，近几年发病率越来越高，原发感染多发生于婴儿时期，肝脏和肺脏是婴儿CMV感染的重要靶器官，尤其早期症状缺乏特异性，故容易导致CMV肺炎，CMV肺炎可表现为发热、咳嗽、喘息为主要表现的呼吸道感染症状，一半左右的患儿有生长发育落后、心脏畸形和听力、视力、脑损害等并发症，严重影响患儿未来的生长发育和生活质量［1］，若没有得到及时的针对性治疗，严重影响婴儿健康，甚至危及生命，CMV也是婴儿致畸的一种重要病原体。因此早期识别、诊断人CMV感染至关重要。在对症支持治疗基础上联合应用更替洛韦是临床治疗CMV肺炎的主要方案，国内外对CMV感染大部分应用更昔洛韦（一种抗DNA病毒的新药物）治疗，且治疗效果佳，不良反应少［2］。本文对2015年10月至2020年1月本院南沙分院收治的40例婴儿CMV肺炎的临床资料进行回顾性分析，目的为通过本次临床评价，加强临床儿科医师对该病的进一步认识，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年10月至2020年1月本院南沙分院儿科及新生儿科收治的40例CMV肺炎患儿为研究对象。年龄在21 d～7个月；男20例，女20例。诊断标准：40例患儿均符合《诸福棠实用儿科学》（第8版）［3］CMV感染及CMV肺炎的诊断标准；符合中华医学会儿科学分会感染消化学组《儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议》［4］中的临床诊断并合并严重的一种或多种其他脏器损害，故40例均为重症婴儿CMV肺炎。

1.2 临床诊断标准 （1）临床表现：以发热、咳嗽、呼吸困难、喘息、气促等为主的临床表现，伴或不伴有肺部干、湿性啰音等，胸部正位片或CT检查提示肺炎；（2）实验室诊断CMV感染，需至少具备其中之一：①血清CMV-免疫球蛋白M（IgM）阳性，②血清CMV-DNA荧光定量阳性（DNA定量＞500拷贝/ml）。排除标准：（1）如重度营养不良、生长发育迟缓等严重的基础疾病；（2）有血或痰细菌培养阳性，血清肺炎支原体或肺炎衣原体抗体阳性、呼吸道相关病毒抗原阳性等感染者。

本研究得到本院医学伦理委员会批准，批准号：K-2021-011-02，并全部告知研究对象监护人签署知情同意书。

1.3 研究方法

1.3.1 临床资料收集 采用回顾性分析的方法，对40例确诊的患儿分别收集下列临床资料。（1）基本资料：年龄、性别及发病季节等基本资料。（2）临床表现：发热、咳嗽、喘息及呼吸困难等，肺部体征：是否有干湿啰音。（3）实验室检查：①血常规指标，包括白细胞计数（WBC）、单核细胞数比例（M）、血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）、红细胞总数（RBC）、中性粒细胞数绝对值（N#）等；②肝功能指标，包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBil）、α-羟丁酸脱氢酶（GGT）、总胆汁酸（TBA）、乳酸脱氢酶（LDH）等；③免疫学指标，采用酶联免疫吸附实验（ELISA）检查血清CMV-IgM、IgG，并入院时同时采用荧光定量聚合酶链反应检测患儿血清CMV-DNA（DNA定量＞500拷贝/ml）；④影像学检查，35例完善肺部X片和5例完善胸部CT，并完善头颅MR及脑干听觉诱发电位、视网膜病变筛查等，以评估患儿可能出现的后遗症，如有出现并做好定期随访。治疗期间每周复查血常规及肝功能检查，以观察药物可能出现的不良反应及判断治疗效果。出院前复查血CMV-DNA定量和血CMV-IgM抗体检测。

1.3.2 治疗方法 40例临床确诊病例均符合重症CMV肺炎诊断标准，故在给予基本的对症治疗如止咳化痰、雾化平喘等前提下，均给予更昔洛韦抗病毒治疗，抗病毒治疗的应用指征符合中华医学会儿科学分会感染消化学组《儿童巨细胞病毒性疾病诊断和防治的建议》［4］。使用注射用更昔洛韦（商品名悦康韦高，规格0.25 g/支，产品批号13890601YA，悦康药业集团有限公司）治疗，以5 mg/（kg·次）为起始剂量，间隔12 h静脉滴注1次，每次时间不小于1 h，待病情稳定后改为每日1次，疗程1～2周；严重病例疗程可至3～4周。治疗期间定期复查血常规及肝功能。

1.3.3 疗效评价 ①显效：所有临床表现和体征完全消失，胸片未见明显异常，实验室检查及病原学均正常；②有效：大部分临床表现和体征减轻显著，胸片炎症吸收明显，实验室检查、病原学大部分恢复正常；③无效：患儿临床症状和体征未见明显改善，胸片炎症未见吸收，实验室检查、病原学未见明显改善。总有效率＝（显效例数＋有效例数）/总例数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计数资料率（%）表示，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验，非正态分布的计量资料以M（P25，P75）形式表示，采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基本资料 40例CMV肺炎的患儿中，男性20例（50.0%），女性20例（50.0%），男女比例为1∶1。年龄分布：最小的患儿为21 d，最大的月龄为7个月，主要分布为小于30 d有2例（5.0%）、1～6个月有37例（92.5%）、大于6个月有1例（2.5%）。季节分布：40例患儿中，春季（3—5月）有5例（12.5%）、夏季（6—8月）有12例（30.0%）、秋季（9—11月）有13例（32.5%）、冬季（12—2月）有10例（25.0%）。这说明男女性别无明显差异，且各个年龄均可发病，主要分布在6个月以内，每年各个季节均可发病，但季节分布主要为夏秋冬季节，春季少见。

2.2 临床表现 40例CMV肺炎的婴儿中，临床表现主要为发热、咳嗽、喘息，少数伴有呼吸困难，及伴大部分肺部听诊可闻及啰音等症状和体征，其中表现为咳嗽38例（95.0%）、发热6例（15.0%）、喘息10例（25.0%）、呼吸困难5例（12.5%）；40例中肺部听诊可闻及啰音有17例（42.5%），其中闻及湿啰音的有8例（20.0%），干啰音为3例（7.5%），干湿啰音为6例（15.0%）；给予上述治疗7～14 d后，体温基本正常，咳嗽和喘息明显好转，2周肺部体征明显改善。

2.3 实验室检测 对比患儿治疗前后的WBC、M、PLT、ALT、AST及TBil、GGT、TBA、LDH等指标，均明显改善，患儿治疗前后WBC、M、PLT、ALT、AST及TBil、TBA、GGT、LDH等指标差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1、2。

表1 40例婴儿巨细胞病毒性肺炎治疗前后血常规结果的比较（±s）

表1 40例婴儿巨细胞病毒性肺炎治疗前后血常规结果的比较（±s）

注：WBC为白细胞计数；M为单核细胞数比例；PLT为血小板计数；Hb为血红蛋白；RBC为红细胞总数；N#为中性粒细胞绝对值

?

表2 40例婴儿巨细胞病毒性肺炎治疗前后肝功能结果的比较[M（P25，P75）]

2.4 血CMV-DNA定量变化及血CMV-IgM抗体转阴率的比较 本研究中40例患儿治疗前血CMV-DNA定量为（12.400±7.030）×103拷贝/ml，血CMV-IgM抗体全部阳性，阳性率100%；治疗后血CMV-DNA定量明显下降至（0.058±0.021）×103拷贝/ml，血CMV-DNA定量通过治疗后显著降低（t＝11.079 2，P＜0.05），血CMV-IgM抗体38例转阴，转阴率为95.0%，只有2例仍为阳性，占比5.0%，此2例CMV肺炎的抗体虽然仍是阳性，但临床症状基本上好转，肺部体征也完全吸收，予出院后门诊随访。

2.5 影像学检查 40例患儿中有35例完善胸片和5例完善胸部CT检查；表现为双侧肺纹理增粗伴斑片样改变（图1）或支气管样变的有14例（35.0%），间质性肺炎改变的有25例（62.5%）（图2），胸腔积液的有2例（5.0%），肺实变的有2例（5.0%）；40例中有16例完善头颅核磁共振检查，9例检查结果未见明显异常；提示双侧额颞部脑外间隙增宽的有6例（图3），1例为右侧小脑半球小斑片样异常信号；19例完善脑干听觉诱发电位检查，17例结果未见明显异常，异常的患儿有2例，均提示波幅潜伏期延长或重现性较差；10例完善视网膜病变筛查，正常的有9例，异常的为1例，表现为视网膜血管化完全伴视网膜少量出血。

图1 肺部平片表现：双侧肺纹理增粗伴斑片样改变

图2 肺部CT影像学表现：间质性肺炎改变

图3 头颅MR表现：双侧额颞部脑外间隙增宽

2.6 治疗效果 40例CMV肺炎中，有25例患儿治疗显效，占比为62.5%，12例有效，占比为30.0%，3例无效，占比为7.5%，总有效率为92.5%。

2.7 不良反应 40例患儿治疗期间每周复查血常规和肝功能予监测更昔洛韦使用后可能出现的不良反应，治疗期间出现1例白细胞减少和1例血小板减少，不良反应发生率为5.0%（2/40）。经对症治疗后，患儿不良反应均好转，未发生严重不良反应。

3 讨 论

在疱疹病毒家族中，人CMV是基因组中最大的，因为它可以编码200多种蛋白质，其裂解复制增殖的能力不强，周期较长，除形成核内包涵体，还具备引发核周和细胞质包涵体产生和细胞肿胀的特性，并因此得名。根据表型异质性和基因组的不同，人们发现人CMV有多种病毒株，其病毒株之间存在一定的抗原变异，具有临床重要意义，人类作为其最主要的宿主，因此其宿主范围较窄，且尚无感染动物模型［5］。人CMV感染可导致人相关内脏疾病，比如导致单核细胞增多症，约1%的婴儿先天性感染中CMV占有很高的比例，其最常见的危害有间质性肺炎、肝炎、胃肠炎、视网膜炎等，可单个受累，也可多个脏器同时受累［6］。人CMV在健康人群中一般无明显症状，但在婴儿具有广泛流行性，并极易导致肺部、肝脏器官的损害，也可累及消化道、肾脏、血液、脑部及听觉器官等多个脏器［7］，其临床症状表现不一，严重程度不一，严重患儿可因并发症或肝硬化导致死亡［8］。对于免疫力本就低下的婴儿，其感染CMV后临床症状不典型，很难做到早期发现、早期诊断、早期治疗，故导致大部分婴儿错过最佳治疗时机而出现较多并发症，严重危及患儿生命安全。随着全世界对CMV感染婴儿研究越来越深入，科学检验水平不断提升，已明确CMV感染成为婴儿期病毒性肺炎最主要的病原体。

普遍认为CMV肺炎的临床表现缺乏特异性，很难与其他病毒性肺炎和细菌性肺炎相区别，而导致误诊漏诊。经过对40例CMV肺炎的临床分析，总结了CMV肺炎的临床表现，除具备一般肺炎症状外，还有以下特点：特别好发于6个月以内；呼吸道症状以咳嗽为主，咳嗽多为干咳、痉挛性咳嗽，可有喘息但多不重，伴或不伴发热，肺部体征可不明显，部分患者听诊可有湿啰音伴哮鸣音。胸片或CT大部分表现为双肺支肺炎样变，少数表现为渗出、实变，与柯创宏等［9］报道一致。故因此，但婴儿肺部平片或CT表现为肺实变或胸腔积液等时需特别注意CMV感染的风险。此外，对40例患儿的一般基础资料分析时发现男女发病各占一半，但因而本次研究样本量少，但目前无相关文献报道，需进一步增加样本量和加强研究来论证；而本次研究提示夏秋冬季节是婴儿CMV肺炎好发季节，与研究报道春季发病比例最高、其余3季分布较低相反，故说明婴儿CMV肺炎受年龄、季节和社会经济水平及地域等诸多因素影响。国内外研究报道认为婴儿CMV感染与父母文化程度、居住环境有关［10-11］。

此外，40例患儿中有16例合并有肝功能损害，进一步说明肝是除肺部以外最常见的受累器官［12］，部分患儿除肝肺外还可以合并血液、心脏和脑等多器官系统损害；本次研究中，完善头颅核磁共振检查发现有6例表现为双侧额颞部脑外间隙增宽，1例为右侧小脑半球小斑片样异常信号；脑干听觉诱发电位异常的患儿有2例，均提示波幅潜伏期延长或重现性较差；视网膜病变筛查异常的为1例，表现为视网膜血管化完全伴视网膜少量出血，其主要原理是病毒直接侵犯脑组织，导致组织供血不足及结构改变，故对于CMV感染的患儿需常规完善上述3项检查，目的在于明确是否有CMV感染的并发症和后遗症，对结果异常的患儿采取早期干预、定期复查和随访评估，最后到达避免和减少神经系统后遗症的发生［13］。本次研究使用血清CMV-DNA或者血清CMV-IgM来检测巨细胞，因为这两种检测方法除操作简单外，结果还比较准确［14］，对于一些胸部平片和临床症状不明显的患儿，结合上述检测可以减少误诊，使患儿得到及时有效的诊治，对于高度疑似CMV感染的患儿必须要进行上述两种检测方法，同时行胸部CT检查，可以得到对疾病全面的分析及进一步诊治。

近几年国内外使用更昔洛韦治疗CMV肺炎［15］，该药一方面通过有选择性地抑制病毒的DNA聚合酶，进而导致其合成受阻，另一方面其可直接进入病毒体内，抑制病毒DNA的复制和延伸减慢［16］。通过本文的临床分析，更昔洛韦对婴儿CMV肺炎的治疗效果佳［17］，安全系数高，药物不良反应极少，可推荐作为治疗婴儿CMV肺炎的首选药物。本研究中40例CMV肺炎在一般对症治疗的基础上，均给予注射用更昔洛韦抗病毒治疗，发现更昔洛韦可以迅速降低血浆中CMV-IgM和CMV-DNA，并使血常规及肝功能等异常指标改善明显，在治疗5～7 d后体温基本正常，咳嗽、喘息明显好转，2周肺部体征明显改善。40例CMV肺炎中，有25例患儿治疗显效，占比为62.5%，12例有效，占比为30.0%，总有效率为92.5%，3例无效，占比为7.5%；且40例患儿治疗期间仅出现2例不良反应，1例出现白细胞减少，1例出现血小板减少，给予对症处理后全部很快恢复正常，从而进一步证实更昔洛韦治疗CMV肺炎的良好临床疗效，无明显不良反应，安全系数高，值得临床推广使用，但是在治疗期间仍需要定期复查血常规和肝功能等。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。