虎 静，丁 超，李红梅

骨质疏松症是一种最常见的慢性骨骼疾病之一，其特征是骨量减少、骨质量降低、骨微观结构退化，继而出现骨脆性增加、骨折风险增加[1]。糖尿病患者发生骨质疏松症的风险是正常人群的2～3倍[2]，防治糖尿病骨质疏松症很有意义。大量研究表明，氧化应激反应加剧和低循环抗氧化物浓度是骨质疏松症及2型糖尿病发生发展中共同的病理基础[3]。而血尿酸(UA)是一种天然的抗氧化剂，可有效清除氧自由基、超氧化物，阻止强氧化剂过氧化物的生成，有效改善氧化应激反应[4]。因此，血清UA的浓度可能与糖尿病骨质疏松症有一定的关联。本研究就正常尿酸水平者绝经后2型糖尿病患者按照其血尿酸水平高低进行分组，比较2组患者间骨密度及骨代谢指标的差异，探讨UA与骨代谢及骨密度的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2018年1月-2019年1月宁夏回族自治区人民医院住院治疗的绝经后UA正常的2型糖尿病患者115例，年龄(61.32±9.98)岁，病程(6.17±5.23)年。分组标准：受试者UA水平均值为327.43 μmol/L，以均值为界限分为2组，分别为正常偏高尿酸水平组61例，年龄(61.52±9.64)岁，病程(5.42±4.68)年；正常偏低尿酸水平组54例，年龄(62.49±10.43)岁，病程(6.71±5.56)年。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：符合1999年WHO糖尿病诊断标准，我院UA正常值为210～420 μmol/L。排除标准:1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病，合并糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗状态，合并甲状腺、甲状旁腺、性腺、垂体、下丘脑等其他内分泌腺体疾病；合并感染、手术、创伤等应激情况；合并严重肝肾疾病、严重心脑血管疾病；合并恶性肿瘤、骨折、风湿及自身免疫系统疾病；近6个月使用钙剂、维生素D制剂、双磷酸盐、降钙素、袢利尿剂或噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、噻唑烷二酮类、免疫抑制剂、甲状腺激素、雌激素、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、阿司匹林等药物；精神异常、无法正常沟通的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 基础资料收集：收集患者年龄、身高、体质量、糖尿病病程等资料，计算体质量指数(BMI)。

1.2.2 生化指标检测：禁食8 h后，于次日清晨抽取肘静脉血，采用高效液相法测定糖化血红蛋白(HbA1C)；采用OLYMPUS全自动生化分析仪测定血UA、血肌酐(SCr)、血同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反应蛋白(CRP)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(PPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、血钙(Ca)、血磷(P)等指标。

1.2.3 骨代谢指标检测：采用美国Thermo公司全自动酶标免疫分析仪检测患者血清骨代谢指标，包含25羟维生素D[25(OH)D]、骨钙素(OC)、甲状旁腺激素(PTH)、β胶原特殊序列(β-CTX)、总I型胶原氨基端延长肽(TP1NP)。

1.2.4 骨密度(BMD)测定：采用美国HOLOGIC公司生产的双能X线骨密度测量仪，测定所有受试者的腰椎L1～4BMD。

2 结果

2.1 2组患者基本数据比较：结果显示，正常偏低尿酸组的糖尿病病程、PPG、Hcy、β-CTX、TC更高，25(OH)D、BMD更低，差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者FPG、BMI、HbA1C、SCr、CRP、TP1NP、OC、PTH、Ca、P、TG、LDL、HDL比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组患者生化指标、骨代谢指标、骨密度水平比较

2.2 UA及年龄、体重指数、糖尿病病程、HbA1C、FPG、PPG、Ca、P等与骨密度及骨代谢指标的Pearson相关性分析：BMD与年龄、糖尿病病程、FPG、PPG、HbA1C呈负相关性，与BMI、UA呈正相关性(P<0.05)；TP1NP与年龄、糖尿病病程、PPG、HbA1C呈正相关性，与UA呈负相关性(P<0.05)；OC与UA呈正相关性(P<0.05)；25(OH)D与糖尿病病程呈负相关性(P<0.05)；PTH与UA呈正相关性(P<0.05)，见表2。

2.3 UA与BMD、TP1NP的多元线性回归分析：UA与BMD的多元线性回归分析中，模型1为未控制模型，UA与L1～4BMD呈正相关性(P<0.05)；模型2为进一步调整年龄、糖尿病病程、BMI的影响，UA与L1～4BMD呈正相关性(P<0.05)；模型3为进一步控制FPG、PPG、HbA1C、FPG、Hcy、TC的影响(P<0.05)，提示UA与BMD呈正相关性；UA与TP1NP的多元线性回归分析中，模型1为未控制模型，UA与TP1NP呈负相关性(P<0.05)；模型2为进一步调整年龄、糖尿病病程的影响，UA与TP1NP呈负相关性(P<0.05)；模型3为进一步控制PPG、HbAlc的影响(P<0.05)，提示UA与TP1NP呈负相关性，见表3。

表3 UA与BMD、TP1NP的多元线性回归分析

3 讨论

我国老年人骨质疏松症患病率高达36%,已跃居慢性病第三位[5]。越来越多的研究显示UA可能与糖尿病、骨质疏松症等疾病的发生发展有关[6]。既往有对UA与BMD及骨代谢指标的关系进行研究，但就正常血UA水平的高低对骨密度及骨代谢指标的影响研究较少，故本文选择正常血UA水平绝经后2型糖尿病患者作为研究对象，分析UA与糖尿病骨质疏松症的关系。

3.1 UA与骨密度的关系：高UA水平可减少绝经后骨质疏松症的发生风险[7]。但也有研究显示，UA水平与腰椎骨密度无相关性[8]。MEHTA等[9]就男性UA水平与髋骨骨折的发生风险进行研究，发现呈“U”型关系，当UA水平在最高四分位数和参考值之间时,髋部骨折的发生风险明显增高。本研究人群均为正常UA水平，以血UA平均值为分界，分为正常偏高尿酸组与正常偏低尿酸组，发现正常偏高尿酸组其BMD与25羟维生素D的水平更高，相关性分析发现尿酸与BMD呈正相关，与TP1NP呈负相关，提示正常偏高尿酸水平是骨密度的保护因素。

3.2 UA与骨代谢的关系：目前UA与骨代谢的关系尚无定论，相关研究较少。有研究显示[10]，UA与25(OH)D、PTH、OC呈正相关性,与TP1NP、β-CTX无相关性。另有研究显示[11]，UA与25(OH)D呈正相关性，与PTH、OC、TP1NP、β-CTX无相关性。而我们的研究显示，正常水平的尿酸与TP1NP呈负相关性，与25(OH)D、PTH、OC、β-CTX无相关性，且在正常偏高血尿酸组中，其25(OH)D水平更高，推测正常范围的血UA可能通过25(OH)D促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞的增殖、分化及骨基质形成[12]，并促进肠道对钙的吸收，增加骨质矿化，同时可能通过下调TP1NP抑制骨吸收,从而起到改善骨密度的作用,具体机制尚需进一步研究证实。

3.3 UA保护骨密度的可能机制：本研究受试者的UA检测结果在正常范围内，结果提示正常偏高水平的UA有促进骨形成的作用，究其可能的机制：①UA改善机体氧化应激反应，促进成骨细胞的活性、分化，骨形成作用加强[13]。②正常高浓度的UA增强肾脏1 -α羟化酶的活性，从而增加活性维生素D的生成[14]，使肠道对钙的吸收及肾近曲小管对钙的重吸收增加，抑制PTH合成和分泌，减少骨骼钙质动员。③本研究显示2组患者的糖化血红蛋白为7.9%～8.1%，差异无统计学意义，但均未达标，提示高血糖本身对骨质疏松的影响不大，但高UA组的抗氧化作用更强，缓解胰岛素抵抗，减轻或减缓糖尿病微血管病变。④UA可能通过Wnt信号通路[15]、促进Cbfα1/Runx2 表达增加[16]，而使骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化。

综上所述，正常范围内较高水平的UA可能发挥更大强度的抗氧化作用从而对骨骼具有保护作用，绝经后2型糖尿病患者更应将血UA水平维持在较高水平，从而减少骨质疏松发生风险。但我们的研究样本小，且未就肾脏损害程度进行细化分层，未就不同降糖药物对研究结果的影响进行评价，未就发挥骨骼保护作用的血UA合适阈值进行研究，未来仍需要更为细化、大型的研究来分析血UA与骨质疏松的关系。