李凯园 独艳然 宋丹琳 周钰艳 褚传莲*

山东第一医科大学附属中心医院保健消化科1(250013)济南市胃肠疾病转化重点实验室 济南市消化疾病临床研究中心2 潍坊医学院3

我国大多数慢性便秘为功能性便秘(functional constipation, FC)[1]，其中成人慢性便秘的患病率为4%～6%，并随年龄增长而升高，老年FC的发病率为15%～20%。FC患者通常缺乏器质性病因，且无肠道结构异常或代谢障碍。FC患者常存在不同程度的结肠运输时间延长，可能与脑黑质神经元密度改变、肠道内多巴胺能神经元减少有关[2]。FC患者的生活质量、社会心理状况、生理健康状况明显降低，且治疗的方法和手段有限[3-4]。普芦卡必利属于5-HT4受体激动剂，可刺激胃肠道蠕动，改善便秘患者症状[5]。本研究通过对普芦卡必利治疗FC的临床研究进行meta分析，旨在探讨普芦卡必利治疗FC的疗效和安全性，从而为临床治疗FC提供一定的依据。

资料与方法

一、检索策略

计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统(CBM)、中国知网(CNKI)和万方数据库中关于普芦卡必利治疗FC的研究。检索时间从2010年1月—2021年4月。同时采用追溯和手工检索等方法收集文献。英文检索词：Prucalopride，constipation，中文检索词：普芦卡必利、便秘。

二、纳入和排除标准

1. 纳入标准：①研究对象≥18岁，符合罗马Ⅲ功能性便秘的诊断标准，并在治疗前经相关检查排除消化道和其他系统器质性病变；②平行随机对照研究：比较同期普芦卡必利单药治疗、以安慰剂或中西医单药治疗为对照的随机对照试验(RCT)；③研究方案经各研究单位医学伦理委员会审查批准，所有入选者均签署知情同意书。

2. 排除标准：①没有单独应用普芦卡必利进行治疗的文献；②无主要结局指标，或原始数据不完整的文献；③综述、指南、个案报道、动物实验类文献；④重复发表的文献。

3. 干预措施：普芦卡必利组单独给予普芦卡必利2 mg qd口服治疗；对照组给予安慰剂、益生菌和其他通便药物治疗；疗程至少2周。采用上述药物治疗，停用其他通便药物。

三、数据提取

所有数据均由两名研究者独立筛选、提取，并进行交叉核对,如遇分歧则与第三方协商解决。提取的结局指标包括每周完全自发排便(complete spontaneous bowel movement, CSBM)≥3次的治疗有效率、排便频率、排便困难程度以及药物不良事件发生率。

四、文献质量评价

文献的质量评价由2名研究者独立进行，根据Cochrane系统回顾手册中的RCT偏差风险工具评估研究的质量，主要依据包括：①是否为随机分配；②是否为实施者和参与者双盲；③是否为双盲法评估结局；④结局数据是否完整；⑤是否为选择性报告研究结果；⑥是否存在其他偏倚。

五、统计学分析

采用RevMan 5.4软件进行meta分析。连续性变量采用标准化均数差(SMD)和95% CI表示，分类变量选择风险差(RD)和95% CI进行分析。采用χ2检验进行异质性分析，I2<50%、P0.1时，采用固定效应模型，反之，采用随机效应模型进行分析。采用漏斗图对发表偏倚进行评估。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、纳入文献

共检索出338篇文献(英文文献243篇，中文文献95篇)，剔除重复文献63篇，通过阅读标题和摘要剔除228篇，进一步阅读全文排除15篇，并排除原始数据不完整的文献21篇，最终共纳入符合标准的文献11篇[6-16](图1)。11篇文献共涉及1 078例患者，其中普芦卡必利组530例、对照组548例。纳入研究的一般特征见表1。

表1 纳入研究的一般特征

图1 文献筛选流程图

二、质量评价

纳入的文献依据协作网风险评估标准进行分析，偏倚风险均较低(图2)。

图2 偏倚风险图

三、Meta分析结果

1. CSBM≥3次的治疗有效率分析：11篇文献[6-16]均报告了治疗后CSBM≥3次的治疗情况，各研究间无异质性，采用固定效应模型进行分析。结果显示普芦卡必利组CSBM≥3次的治疗有效率明显高于对照组(RR=1.27, 95% CI: 1.15～1.40,P<0.000 01；图3)。

图3 普芦卡必利组和对照组治疗后CSBM≥3次治疗有效率的meta分析图

2. 排便频率：5篇文献[6,8-9,11,14]报告了治疗后排便频率情况，但由于排便频率计分的方案不同，将相关数据分组后进行了亚组分析，采用固定效应模型。结果显示普芦卡必利组和对照组排便频率无明显差异(SMD=-0.13, 95% CI: -0.26～0.00,P=0.05；图4)。

图4 普芦卡必利组和对照组治疗后排便频率的meta分析图

3. 排便困难程度：5篇文献[6,8-9,11,14]报告了治疗后排便困难程度，结合文献中排便困难程度计分的方案不同，以及纳入文献数量，采用固定效应模型进行分析。结果显示普芦卡必利对排便困难程度的改善情况优于对照组(SMD=-0.42, 95% CI: -0.70～-0.14,P=0.003；图5)。

图5 普芦卡必利组和对照组治疗后排便困难改善程度的meta分析图

4. 药物不良事件：8篇文献[8，10，12-17]报道了药物不良事件的发生率，采用固定效应模型。结果显示普芦卡必利组药物不良事件发生率明显高于对照组(RR=1.67, 95% CI: 1.21～2.30,P=0.002；图6)。

图6 普芦卡必利组和对照组药物不良事件发生率的meta分析图

四、发表偏倚和敏感性分析

舍掉单个试验合并结果后评估普芦卡必利组和对照组的两组数据，数据无明显改变，可认为meta的分析结果可靠。漏斗图显示两侧的分布基本对称(图7)。

图7 偏倚性分析的漏斗图

讨 论

FC发病率在逐年上升，尤其是老年患者，不仅影响生活质量，还会加重老年人的直肠肛门疾病、肝性脑病等，增加心脑血管事件、胃肠道肿瘤等疾病的发病率，严重时可因排便用力等而并发急性心肌梗死、脑血管意外等[17]。此外，部分老年人长期或滥用泻药，不但会导致耐药或药物依赖，还容易导致结肠黑变病，甚至不可逆肠神经损害以及心脏毒性[18-20]。选择合适的药物治疗慢性FC仍是一个比较棘手的问题。

普芦卡必利是一种新型二氢苯并呋喃甲酰胺类化合物的衍生物，是5-HT4受体激动剂，具有高亲和力和高选择性，可选择性激动肠肌间神经元5-HT4受体、促进乙酰胆碱释放，促进肠蠕动, 推动肠腔内容物向肛侧运动，加速排便[21-23]。国内外多项大型RCT证实普芦卡必利可明显改善慢性FC患者的症状，且具有安全性和耐受性。

目前各个数据库中尚未见关于普芦卡必利治疗慢性FC的meta分析。本meta分析纳入近年关于普芦卡必利治疗慢性FC的RCT，从多个评估结局的指标进行分析，为临床用药提供了有价值的参考。结果显示，慢性FC患者接受普芦卡必利治疗后不良反应较对照组增多，但不良反应多为头痛、腹胀，在停药或治疗后缓解，未见严重不良反应。与传统的乳果糖、莫沙必利和聚乙二醇以及部分中药汤剂相比，普芦卡必利组在CSBM≥3次的治疗有效率、排便困难程度等评估指标中有明显优势。中药汤剂，如番泻叶、六味消安等对FC已有明显治疗效果，但容易出现结肠黑变病等[24-25]。

本meta分析有一定的局限性，主要包括：①由于纳入的部分文献质量欠佳，导致分析结果存在一定的误差；②文献中排便频率、排便困难程度和疗效评分的标准存在一定的差异，可能会导致研究间存在一定的异质性；③对于便秘治疗效果标准中的粪便性状评分，由于部分文献中并未按照 Bristol 法进行评分，且容易受到主观因素影响，故可对研究结论的真实性造成影响。有待今后对粪便性状相关数据进行进一步分析。

综上所述，普芦卡必利治疗慢性FC有较好的临床疗效，在CSBM≥3次的治疗有效率、排便困难缓解程度等方面有明显优势。该药为我国治疗慢性FC提供了新的选择，但由于上市时间短，在我国应用较少，未来应积极开展普芦卡必利治疗FC的RCT，进一步验证其安全性和耐受性。