王兴荣，王飞寒，陆伟兰，宋广军

(1.上海市金山区中西医结合医院心血管内科，上海 201501；2.广东东莞市人民医院内科，东莞 523000；3.上海市金山区中西医结合医院呼吸内科，上海 201501；4.上海市金山区中西医结合医院中医内科，上海 201501)

急性心肌梗死(AMI)是临床常见的危重心血管疾病之一，近年来随着经皮冠状动脉介入(PCI)等的推广，AMI死亡率明显下降，但治疗后心血管不良事件(ACE)发生率仍较高[1-2]。AMI后ACE发生类型及因素较多，多认为与AMI后缺血再灌注损伤、心室重塑等有关，而心肌纤维化在该过程中的作用也越来越受到关注[3]。因此，研究认为抑制AMI后心肌纤维化及不良心室重构进程可能使患者获益，对改善患者的心功能、降低ACE的发生风险具有积极意义。本研究对AMI患者在常规规范化治疗及二级预防的基础上，采用参芪血府逐瘀汤加减治疗，观察其对患者短期ACE及心肌纤维化的影响，并探讨其可能的作用机制，为AMI的治疗及ACE的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 在获得医院伦理委员会审批后，选取在上海市金山区中西医结合医院和广东东莞市人民医院住院治疗的首发AMI患者150例，按照随机数字表法均分为2组，各75例。对照组：男性51例，女性24例；年龄为40～75岁，平均(55.23±5.64) 岁；按美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级：Ⅰ级20例，Ⅱ级39例，Ⅲ级16例；合并症：高血压16例，糖尿病11例，高脂血症17例；梗死部位：前壁36例，前间壁24例，下壁15例；再灌注策略：直接PCI者66例，溶栓后PCI者9例。观察组：男性48例，女性27例；年龄为40～75岁，平均(54.69±5.42) 岁；按NYHA心功能分级：Ⅰ级23例，Ⅱ级38例，Ⅲ级14例；合并症：高血压13例，糖尿病9例，高脂血症14例；梗死部位：前壁41例，前间壁22例，下壁12例；再灌注策略：直接PCI者63例，溶栓后PCI者12例。2组患者一般临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。

1.2诊断标准 西医诊断符合2015年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[4]中相关诊断标准，经临床症状、体征结合血清学指标和超声心动图等影像学检查确诊。中医辨证符合《急性心肌梗死中西医结合诊疗指南》[5]中对“胸痹”的诊断，属于“气虚血瘀证”。

1.3病例选择

1.3.1纳入标准 ①符合AMI西医诊断标准及“气虚血瘀证”中医辨证标准者；②年龄为30～75岁，性别不限；③NYHA心功能分级为Ⅰ～Ⅲ级者；④首次AMI发作者；⑤患者及家属充分了解试验过程，自愿参与并签署知情同意书。

1.3.2排除标准 ①其他疾病所致胸痛者；②其他原因所致心电图S波与T波之间的连线上T波(ST-T)改变者；③重度心肺功能不全、重度高血压、严重心律失常及心源性休克者；④严重造血系统疾病、内分泌系统疾病、凝血功能异常及肝肾功能障碍者；⑤合并感染性疾病者；⑥合并恶性肿瘤、结缔组织疾病、自身免疫性疾病者；⑦合并严重精神功能障碍、心脏神经官能症者；⑧近期接受大型手术者；⑨妊娠、哺乳、药物过敏或过敏性体质者。

1.3.3剔除标准 ①未按方案服药或擅自停药者；②主动退出试验者；③试验过程中接受其他干扰本研究方案的治疗方法者；④出现严重合并疾病或不良事件不宜继续试验者；⑤未按规定复诊或失访者。

1.4治疗方法 对照组采取AMI常规治疗，确诊后绝对卧床休息、严密心电图监护、低流量吸氧，直接PCI或尿激酶(150万U+9 g·L-1氯化钠注射液100 mL静滴30 min)溶栓后PCI，术前口服阿司匹林肠溶片，每日300 mg，口服硫酸氢氯吡格雷片，每日300 mg。PCI后常规采取二级预防治疗，包括口服阿司匹林肠溶片，每日100 mg；口服硫酸氢氯吡格雷片，每日75 mg；阿托伐他汀片每晚顿服，20 mg；无禁忌证者，口服β受体阻滞剂酒石酸美托洛尔片，初始剂量为每次25 mg，每日1次，24～48 h后改为每次50 mg，每日2次；无禁忌证者口服卡托普利片，初始剂量为每次12.5 mg，每日2次，按需在1～2周内逐步增加至每次50 mg，每日2次。观察组在对照组治疗的基础上，采用参芪血府逐瘀汤加减治疗：黄芪40 g，人参10 g，薤白10 g，瓜蒌皮10 g，桃仁13 g，红花10 g，当归12 g，生地黄10 g，牛膝10 g，川芎10 g，赤芍10 g，桔梗6 g，枳壳6 g，柴胡6 g，甘草3 g。每日1剂水煎至300 mL，早晚各1次温服，2周为1个疗程，治疗2个疗程。

1.5观察指标 观察治疗前后2组的临床症状及心电图变化，治疗前及治疗4周后，采用心脏超声测定左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)与左室收缩末期内径(LVESD)，晨取空腹静脉血测定血清肌钙蛋白激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)、胱抑素C(CysC)和氨基末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平，评价心功能。分别于治疗前及治疗1、4周后，晨取空腹静脉血，测定心肌纤维化指标[半乳凝素-3(Gal-3)、转化生长因子β1(TGF-β1)、Ⅰ型前胶原羟基末端肽(PⅠCP)、Ⅲ型前胶原氨基末端肽(PⅢNP)、结缔组织生长因子(CTGF)]、炎症因子[超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)]和血管内皮因子[一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)]。随访6个月统计ACE发生情况及再入院情况。

1.6疗效标准 参照《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[4]及《急性心肌梗死中西医结合诊断指南》[5]拟定疗效标准。显效：主要症状、体征消失，心功能恢复至少2级，心电图及心肌酶谱基本正常；有效：临床症状、体征均有所改善，心功能改善1级，心电图及心肌酶谱明显改善或趋于正常；无效：未达到上述标准或病情恶化。

2 结果

2.12组临床疗效比较 见表1。治疗4周后观察组的临床总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=7.978，P=0.005<0.05)。

表1 2组临床疗效比较 (n=75)

2.22组治疗前、后LVEF、LVEDD和LVESD比较 见表2。治疗前，2组LVEF、LVEDD和LVESD比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，2组LVEF均较治疗前升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗4周后2组LVEDD和LVESD均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 2组治疗前、后LVEF、LVEDD和LVESD比较

2.32组治疗前后心肌蛋白及NT-proBNP水平比较 见表3。治疗前，2组血清CK-MB、cTnⅠ、CysC及NT-proBNP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后2组各水平较治疗前均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 2组治疗前、后CK-MB、cTnⅠ、CysC及NT-proBNP水平比较

2.42组治疗前后心肌纤维化指标比较 见表4。治疗前，2组血清Gal-3、TGF-β1、PⅠCP、PⅢNP及CTGF水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗1周后，2组各水平均较治疗前升高，但观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗4周后均较治疗1周后明显下降，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 2组治疗前后心肌纤维化指标比较

2.52组治疗前后血清炎症因子及血管内皮因子比较 见表5。治疗前，2组血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、NO和ET-1水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗1、4周后，2组hs-CRP、TNF-α、IL-6和ET-1水平均明显降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；2组NO水平均升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表5 2组治疗前后血清炎症因子及血管内皮因子比较

2.62组ACE发生情况比较 见表6。随访6个月，观察组的ACE发生率及再入院率均低于对照组，差异有统计学意义(χ2=11.088、10.345，P=0.001<0.05)。

表6 2组ACE发生情况比较 (n=75)

3 讨论

AMI的主要病理生理基础为冠脉粥样硬化，粥样硬化斑块破裂或糜烂诱发冠脉痉挛或血栓形成，导致心肌供氧、供血减少甚至中断，进而引起一系列心脏机械活动与心电活动[6]。早期诊断并尽早开展再灌注治疗是AMI的主要治疗原则，通过溶栓、抗凝和(或)PCI等能够重建冠脉血流灌注，挽救濒死心肌细胞，降低病死率并改善远期预后，但仍有20.92%～29.49%的患者在1年内可再发ACE[7-8]。心肌缺血再灌注损伤是AMI冠脉再通后发生ACE的主要原因，而心肌纤维化是AMI的重要病理学改变之一，同时也是心室重塑持续进展及难以逆转的主要病理生理基础，在ACE尤其是心力衰竭等发生中具有重要作用[9]。因此，抑制心肌纤维化成为AMI治疗的新靶点。

AMI属于“胸痹”、“厥心痛”、“真心痛”等范畴，多为本虚标实之证，心阳虚衰为其发病之根本，六淫外邪、情志内伤等为其发病重要因素，瘀血、痰湿、寒饮等病理产物为实邪，即“标实”，其中“血瘀”贯穿疾病始末。血为气之母而气为血之帅，气虚则血行乏力，血行不畅则心脉痹阻，故“气虚”为本[10]。因此，认为气虚血瘀为AMI的常见证型和发病基础，治疗当取活血化瘀、行气止痛之法。血府逐瘀汤出自《医林改错》，为活血逐瘀、行气止痛名方。因血脉空虚则难以濡养于心，心络不荣则发为疼痛，而“因虚作瘀”，遂致病情加重，故本研究在原方基础上加以人参、黄芪等益气通阳之品形成参芪血府逐瘀汤，并增加桃仁、牛膝配比以增强活血化瘀之功。方中，人参甘温，大补元气，生津液；黄芪甘温，有益气固表、利尿强心之功，两药配伍共奏温阳益气之功，气旺则血行，遂血瘀得除，可治其本，共为君药。桃仁可破血导滞、润燥通便；红花活血通经、祛瘀止痛；赤芍活血祛瘀、清热凉血；川芎行气开郁、活血祛瘀，牛膝通经化瘀并可引药下行，五药配伍可行气止痛、活血化瘀，助君药行气逐瘀之功，瘀血去而新血生，故而气血条达，共为臣药。当归与生地入阴分活血气，可清热活血、养血益阴，与君臣配伍祛瘀而不伤阴；桔梗与枳壳升降相因，前者载药上行，后者理气降气，可宽胸行气；柴胡有升阳举陷、和解表里及疏肝解郁之功，配伍桔梗、枳壳可行气导滞，通则不通，共为佐药。甘草和中益气、补虚解毒，调和诸药之性，为本方之使。全方活血与行气相伍，祛瘀与养血同施，升阳与降泄并举，共奏益气通阳、活血化瘀、行气止痛之功，与本病病因病机契合。现代药理学研究表明，黄芪多糖对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用；红花能够降低冠状动脉阻力，改善心脑血管微循环及血流量，从而改善心肌缺氧、缺血；当归可抗心律失常、抗血栓、抑制血小板聚集、抗炎及改善微循环等；桃仁具有抑制血小板聚集、抗血栓形成等作用[11-12]；人参具有扩张外周血管、改善心排血量等作用；黄芪能够增强心肌收缩功能，扩张外周血管及冠脉[13-14]。

本研究结果显示，观察组加用参芪血府逐瘀汤加减治疗后，近期总有效率明显高于对照组，提示参芪血府逐瘀汤的应用可能更有利于改善冠脉循环障碍，提高治疗效果，这与杨勇娟等[15]报道基本一致。CK-MB、cTnⅠ、CysC、NT-proBNP作为心肌损伤及梗死范围的敏感评估指标，其水平已被证实与AMI近期预后密切相关[16]。治疗后观察组的CK-MB、cTnⅠ、CysC、NT-proBNP水平均低于对照组，同时，观察组的LVEF较对照组明显升高，LVEDD和LVESD水平明显降低。提示参芪血府逐瘀汤有利于保护AMI患者的心肌功能，促进心功能的恢复，并可能抑制左心室重构进程，这也是改善远期预后的关键。AMI后多种间质、细胞及分子变化共同参与了心室重构的发生及发展过程，其中间质改变又可称为纤维化，主要表现为大量胶原聚集以及细胞外基质降解。心肌纤维化可导致心肌僵硬度增加，而心肌僵硬度是心脏舒张功能的主要决定因素，故心肌僵硬度升高可引起心室舒张功能障碍，进而诱导不良左室重构，这也是AMI病情控制后ACE发作的主要原因[17]。Gal-3属于半乳凝素家族成员，可作为炎性因子参与多脏器组织的纤维化进程，尤其是在心肌重构过程中具有重要作用[18]。TGF-β1是一种多功能细胞因子，可诱导心肌成纤维细胞增生并促进其转化为成纤维细胞，诱导心肌细胞外基质的合成与降解失衡，从而介导心肌纤维化；PⅠCP与PⅢNP是胶原组织合成的敏感标志物，其水平升高多提示组织胶原合成，可反映AMI后心肌间质纤维化程度；CTGF是一种敏感的心肌纤维化指标，可诱导PⅠCP的表达，且在TGF-β1作用下可刺激上皮细胞、内皮细胞以及成纤维细胞等进一步分泌CTGF[19-20]。本研究监测了患者治疗前、后上述心肌纤维化指标的变化情况，结果显示，2组在治疗1周后，Gal-3、TGF-β1、PⅠCP、PⅢNP和CTGF均有不同程度的升高，这与AMI后1周左右心肌纤维化指标达峰这一经典概述基本一致，且PCI等再灌注治疗可能造成一定程度的心肌细胞损害，引起暂时性心肌缺血或坏死，故术后短期内心肌纤维化指标有升高趋势[21]。但观察组的升高幅度较小，且在治疗4周后上述指标均明显下降，提示参芪血府逐瘀汤更有利于抑制AMI患者的心肌纤维化进程，从而改善其心功能。影响AMI后心肌纤维化的机制较多，目前多认为AMI后血管内皮功能受损及其衍生因子分泌失衡在心肌纤维化中的作用尤为重要，炎症浸润、氧化应激等途径可诱导血管活性物质(NO、ET-1等)的释放失衡，进而影响成纤维细胞的增殖以及相关胶原的表达[22]。hs-CRP、TNF-α和IL-6均是经典促炎因子，已被证实参与冠脉动脉粥样硬化、血管内皮损伤等过程[23]。NO与ET-1是一对由内皮细胞生成的舒血管与缩血管活性物质，前者具有血管内皮保护效应，后者可诱导血管平滑肌收缩、痉挛以及血管阻力的升高[24]。本研究中，2组治疗后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6和ET-1水平均降低，而NO水平升高，且观察组在改善程度方面优于对照组。推测参芪血府逐瘀汤能通过抑制炎症损伤、调控NO与ET-1分泌保护内皮功能，从而抑制心肌纤维化进程。随访6个月，观察组的ACE总发生率及再住院率均低于对照组，尤其是恶性心律失常的发生明显减少。提示参芪血府逐瘀汤的应用更有助于稳定AMI患者缺血再灌注早期形成的“心电风暴”，稳定心肌细胞内环境，抑制缺血再灌注损伤，从而减少ACE的发生及再住院风险。

综上所述，对AMI患者采用参芪血府逐瘀汤加减治疗有利于保护心肌功能，抑制心肌纤维化进程及左心室重构，改善患者近期疗效并降低ACE发生率和再住院风险。其抗心肌纤维化机制可能与抗炎、保护血管内皮功能等有关。