张毅韬 邱晓 白玉龙

摘 要 复杂性区域疼痛综合征是一组多因素疼痛疾病，临床上表现为与痛相伴随的多种临床症状，常向受累肢体的远端放射，超出某一特定神经或神经根的支配范围，严重影响患者的生活质量和工作能力。减轻患者的疼痛、帮助其早日恢复正常生活能力是复杂性区域疼痛综合征治疗的首要目标。重复经颅磁刺激作为一种无创的治疗手段，在复杂性区域疼痛综合征的治疗中發挥了较好的作用，但其疗效的持久性和适用的广泛性仍需进一步研究。本文对重复经颅磁刺激应用于复杂性区域疼痛综合征的治疗进展进行综述。

关键词 重复经颅磁刺激 复杂性区域疼痛综合征 康复治疗

中图分类号：R493； R745 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）07-0008-05

*基金项目：上海市宝山区科学技术委员会科技创新专项资金项目（7-E-31）；上海市科学技术委员会科研项目（17511107802）

Progress in the treatment of complex regional pain syndrome with repetitive transcranial magnetic stimulation*

ZHANG Yitao1**， QIU Xiao2， BAI Yulong1，2***

（1. Department of Rehabilitation， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Department of Rehabilitation， North Hospital of Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 201907， China）

ABSTRACT Complex regional pain syndrome （CRPS） is a group of multi-factor pain diseases and is clinically manifested as a variety of clinical symptoms accompanied by pain， often radiating to the distal end of the affected limbs， beyond the range of a specific nerve or nerve root， which seriously affects the quality of life and work ability of patients. Alleviating the pain of patients and helping them early recover their normal life ability are the primary goals of the treatment of CRPS. As a non-invasive treatment， repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） plays a good role in the treatment of CRPS， but its durability and applicability need further study. This article reviews the progress in the application of rTMS in the treatment of CRPS.

KEy WORDS repetitive transcranial magnetic stimulation； complex regional pain syndrome； rehabilitation

1 复杂性区域疼痛综合征

复杂性区域疼痛综合征（complex regional pain syndrome， CRPS）是出现于身体局部区域的一种疼痛综合征，临床表现为身体局部的疼痛和与疼痛相伴随的多种临床症状，常向受累肢体的远端放射，超出某一种特定神经或神经根的支配范围，严重影响患者的生活质量和工作能力[1-2]。

CRPS的疼痛区域有明显的自主神经功能紊乱和炎症反应，这是其与其他慢性疼痛疾病的重要区别之一。CRPS的临床表现复杂多样，一些患者的患肢可出现严重的痛觉过敏或超敏现象，其患处皮肤颜色和温度、汗液分泌、毛发指甲的生长情况均可与健侧有明显差异，还可出现水肿、营养不良、运动受限、肌力下降、震颤、肌张力障碍、本体感觉功能减退和精细运动能力降低等[3-5]。目前国内外主要采用美国2013年版CRPS临床诊断和治疗指南[6]对CRPS进行诊断。

根据有无周围神经损伤的证据，CRPS可分为Ⅰ型与Ⅱ型，其中Ⅰ型曾称为反射性交感神经性营养不良，特发或者继发于其他损伤，过去一般认为其不伴神经损伤。最近相关研究表明，部分Ⅰ型CRPS患者也可能存在神经微损伤[7]。CRPS Ⅱ型曾称为灼性神经痛，一般由明确的神经损伤引起。然而，这2类型的临床表现往往十分相似，因而周围神经损伤在CRPS中所起到的作用与机制目前尚不清楚[2，8]。

CRPS的发生机制目前尚不明确，大多数研究者认为CRPS的发生与多因素相关。针对CRPS的一系列研究发现，包括局部软组织损伤[9]、周围神经系统的损伤和敏化[9]、中枢神经系统的炎症反应及敏化[10]、缺血再灌注损伤[11]、皮质重组[12]、交感神经障碍[13]、自身免疫[14]、花生四烯酸代谢异常[15]和遗传因素[16]等在内的诸多因素，均与CRPS的发生发展有关。

减轻患者的疼痛程度、帮助患者改善日常生活能力是治疗的首要目标。临床上应用于CRPS的治疗的方法种类繁多，主要包括物理治疗、作业治疗、心理治疗、药物治疗、传统医学治疗、特殊干预等多个方面。而重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）作为一种无创的特殊干预治疗手段，近年来受到广泛关注。其在缓解CRPS疼痛程度、改善患者生活质量等方面发挥了较好的作用，在2014年版重复经颅磁刺激指南中，治疗CRPS属于Ⅱ级证据，C类推荐[17]。

2 rTMS

rTMS是一种利用交变的脉冲磁场刺激中枢神经系统的技术，由Barker等[18]于1985年首创。rTMS基于电磁感应原理，治疗时发出的时变磁场可穿透头皮和颅骨，在颅内产生感应电流，从而引出运动诱发电位并改变皮质神经细胞的膜电位和电活动，使之产生感应电流，调节目标大脑皮质的兴奋性，影响脑内及相关远隔部位代谢和神经电活动，从而引起一系列生理生化反应，是一种安全、有效、无创的治疗手段[19-20]。

rTMS的刺激频率可分为高频和低频2种，低频治疗可降低大脑局部的兴奋性，高频治疗则可提高大脑局部的兴奋性。此外，其还可改善大脑局部的循环和代谢、调节神经网络等，达到治疗目的[21]。

3 rTMS在CRPS中的应用

3.1 刺激参数

低频rTMS降低大脑局部的兴奋性、血流和代谢，可使对侧大脑的兴奋性相对提高、血流相对增加和代谢相对加快，而高频rTMS则能直接提高大脑局部的兴奋性、增加局部血流和加快局部代谢，从而直接改善疼痛。OConnell等[22]指出，低频rTMS治疗慢性疼痛是无效的，而高频rTMS在短期缓解疼痛方面则有一定的效果。目前，国内外针对CRPS的rTMS研究报道均采用10 Hz高频rTMS于疼痛肢体对侧/脑卒中等颅内原发病的患侧初级运动区（M1区）进行治疗，Pleger等[23]应用10 Hz高频rTMS于患者患肢对侧M1区进行治疗，10例患者中有7例疼痛明显减轻，而在屏蔽磁场后对受试者进行假rTMS治疗，其疼痛则没有明显缓解。在输出强度选择上，既往研究多采用患者运动阈值（motor threshold， MT）的80%～110%，每次治疗脉冲数则一般在2 500～3 000个。

3.2 治疗时间与治疗频率

利用rTMS治疗CRPS的文献中，多以每天1次、每周5次的频率进行治疗，总的疗程持续时间则各有不同。潘蓉蓉等[24]对40例脑卒中后CRPS患者进行每周5 d、持续6周的治疗，治疗组治疗6周后与治疗前相比、治疗组与假治疗组相比，其疼痛视觉模拟评分法（VAS）、Fugl-Meyer量表（FMA）、日常生活活动能力量表（ADL）评分均有明显改善。而Picarelli等[25]对23例CRPS患者的研究则选择了每周5 d、持续2周的治疗，其研究发现2周内患者的疼痛即有十分明显的改善，然而这种对疼痛的改善效果在治疗结束后1周内就会逐渐消退。不过，也有大量的临床及动物研究证明rTMS治疗效应可在刺激停止后持续长达数周，往往给予的治疗时间越长，则治疗效应的持续时间也越长[26]。目前一般认为，rTMS的疗程不宜小于10 d，治疗时间越短，疼痛改善程度越差，治疗结束后其治疗效果的持续时间也越短。

3.3 治疗靶点的选择

目前，针对CRPS的rTMS研究均选择疼痛肢体的对侧/脑卒中等颅内原发病的患侧M1区进行治疗，目前还没有rTMS在其他脑区治疗CRPS的报道。rTMS治疗慢性疼痛的磁刺激靶点主要有4个，即初级运动区、前额叶背外侧区、岛叶和第二躯体感觉区。Lefaucheur等[27]进行的荟萃分析显示，对慢性疼痛对侧M1区进行rTMS治疗有效，且与对患侧M1区进行低频rTMS治疗相比，对疼痛对侧M1区进行高频rTMS治疗的效果更为显著。而针对前额叶背外侧区、岛叶和第二躯体感觉区的rTMS治疗是否可改善神经病理性疼痛等慢性疼痛目前尚不明确[22，28]。

3.4 治疗效果

目前国内外rTMS治疗CRPS的相关研究较少，经检索，相关文献共有3篇。总的来看，rTMS治疗CRPS的短期疗效较为理想，可以很好地改善患者的疼痛程度、情感状态和生活能力，但有关其长期疗效是否持续、治疗人群的广泛性等方面还需进一步研究。

Pleger等[23]对病灶位于某一侧手部的CRPSⅠ型患者的rTMS治疗效果进行了研究，刺激靶点定位于患肢对侧M1区，刺激频率为10 Hz，刺激强度为110% MT，每刺激1.2 s暂停10 s，共刺激120个脉冲。接受单次rTMS治疗的10例受试者中，有7例疼痛程度有明显改善，且缓解程度差异有统计学意义。7例缓解的受试者疼痛开始缓解的平均时间在刺激后30 s，而在刺激后15 min疼痛缓解达到最大程度。与之相反，接受假rTMS治疗的受试者，其治疗前后的疼痛程度差异则没有统计学意义。然而研究也发现单次rTMS治疗维持的时间较短，大约从刺激后45 min开始，受试者的疼痛程度又会回复至治疗前水平。

Picarelli等[25]则对23例病灶位于上肢的CRPSⅠ型患者进行了连续治疗2周、每周治疗5次的rTMS研究，每次治疗刺激强度定为100% MT，每刺激10 s暂停60 s，一次共刺激2 500个脉冲，分别在治疗前、每天接受治疗后以及治疗结束后1周和3个月时，对患者VAS、McGill疼痛问卷（MPQ）、健康调查简表-36（SF-36）和汉密尔顿抑郁量表评分进行评估。结果显示，与假rTMS组相比，接受rTMS的受试者VAS评分显著降低且有统计学意义，而VAS降低最多的时刻为第10次rTMS治疗后，证明治疗越久，其对疼痛改善的程度越明显。同时，rTMS也对受试者的情感产生了良好的影响，其MPQ、SF-36量表的情感项和感觉项目均有明显改善，提示rTMS对受试者情感方面带来了较积极的变化。然而，在治疗结束后1周以及3个月的随访中发现，这种对疼痛和情感的积极作用没有持续。

潘蓉蓉等[24]则将40例脑卒中后CRPS患者分为治疗组和假治疗组，每组20例。治疗组进行连续治疗6周、每周治疗5次的rTMS研究，每次治疗刺激强度定为80% MT，每刺激3 s暂停8 s，每次共刺激3 000個脉冲，分别于治疗前、治疗后4周、治疗后6周对受试者进行VAS、FMA、ADL评估。结果显示，与组内治疗前比较，治疗组治疗4周及6周后的VAS评分显著降低、FMA评分及ADL评分显著升高，而假治疗组治疗4周及6周后的VAS评分与治疗前的差异无统计学意义，假治疗组治疗4周后的FMA评分、ADL评分与治疗前的差异也无统计学意义，治疗6周后的FMA评分、ADL评分则高于治疗前，但治疗4周、6周后，假治疗组的VAS评分、FMA评分、ADL评分改善程度均较治疗组差，其差异有统计学意义。这一结果提示，rTMS治疗除了可改善CRPS患者疼痛程度外，也有利于其生活能力和卒中后肢体偏瘫功能的恢复。不过该研究未在治疗后对患者进行随访，无法得知治疗效果是否可长期持续。

3.5 rTMS可能的作用机制

rTMS对CRPS的镇痛机制目前尚不明确，可能涉及多个方面。

3.5.1 调节疼痛环路兴奋性

rTMS高频治疗可提高大脑局部的兴奋性，低频治疗则降低大脑局部的兴奋性[29]。在针对CRPS的治疗中，rTMS通过作用于M1区，改变负责疼觉识别和调制的大脑功能区的活动，以此达到镇痛作用，其机制可能与突触的长时程增强（long term potentiation，LTP）和长时程抑制（long term depression，LTD）有关，也可能参与到中枢的疼痛调节系统中进而达到镇痛作用[30]。

既往研究顯示，在各种常用的脑刺激技术中，激活的通常是通路中的纤维而非局部细胞体[31-32]，因此，rTMS等脑刺激技术的作用机制以神经环路的激活与潜在的远程效应作为理论模式，而非以局部脑兴奋或抑制为主。已有功能性磁共振（MRI）成像研究证实，通过对M1区进行rTMS，可调节涉及前扣带回皮质、丘脑、岛叶、额叶皮质、前运动皮质和初级运动皮质区等相关脑区的疼痛环路的兴奋性，从而产生镇痛效果。

除了调控传统的疼痛环路外，rTMS也可能参与到对疼痛相关的情感、认知与情绪方面脑功能的调节中。TMS刺激单侧初级运动皮质诱导双侧痛阈的增加可以被纳洛酮（一种类阿片受体拮抗药）阻断，而注射纳洛酮可以显著减少由高频rTMS刺激运动皮质引起的镇痛作用，相关结果都证实了该作用有内源性阿片类物质系统的参与[33]。

此外，既往对卒中后偏瘫患者的研究[34-36]也发现，病灶侧高频rTMS可以对运动传导通路产生易化作用，促进突触生成和皮质功能重建，进而实现运动功能的康复。而CRPS患者常合并运动功能障碍，运动功能的提高可改善其生活质量，与rTMS的镇痛作用相辅相成。

3.5.2 促进脊髓背角感受伤害性传输的抑制性控制强化或恢复

除诱导皮质或脑深部靶点的突触后兴奋或抑制外，rTMS还可通过“逆行截击”到达传出神经出现的神经结构，调控脊髓背角的功能，促进其对感受伤害性传输的抑制性控制强化或恢复[37-38]。脑干卒中或脊髓损伤患者对运动皮质rTMS应答的低效性[39]也进一步强化了该假说。

3.5.3 优化神经递质水平

rTMS可促进内源性阿片、神经递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和脑源性神经营养因子等神经递质的分泌[40]，从而改善疼痛。

3.5.4 增强神经系统的可塑性

rTMS通过重复、连续、有规律的刺激产生积累效应，能兴奋更多水平方向的神经元，进而影响刺激局部和功能相关远隔区域的大脑功能，实现皮质功能性重建[41]。

3.6 rTMS的安全性

rTMS治疗应用于临床已有数十年，在严格遵循治疗指征的前提下进行rTMS基本是安全的。其不良反应主要为头痛，偶有听力减退，极少见诱发癫痫。对有癫痫病史者应当慎用高频rTMS治疗，必须使用时也需在治疗室配备抢救人员和设备。在进行rTMS治疗时，医患双方均应佩带耳罩或耳塞以保护听力；而对于体内有金属植入物或起搏器等类患者，应禁止rTMS治疗[42]。

在针对CRPS的rTMS治疗的3项研究中，Picarelli[25]报告了1例接受rTMS治疗的受试者在接受第7次治疗时出现过一次癫痫全面性发作。该受试者既往无癫痫病史，在癫痫发作后密切随访18个月未再发生第2次发作。除此之外，3项研究中的治疗组其他受试者与假治疗组全体受试者均未发生严重的不良反应。考虑到目前研究的样本量均较小，rTMS治疗CRPS的安全性还需要进一步的研究。

4 展望

已有研究证实，通过外科手术并对运动皮质进行刺激，即运动皮质电刺激（motor cortex stimulation， MCS），可对CRPS疼痛产生镇痛作用，同时也对改善患者的感觉和运动症状有效[43]。与MCS相比，rTMS作为一种非侵入性、可替代手术进行皮质刺激的治疗手段，其对于药物治疗不佳的慢性病理性疼痛患者而言，在临床上的地位正变得越来越重要[44-45]。现有的研究已经证实，高频rTMS对患者疼痛与情感具有明显的改善作用[23-25]，为今后rTMS更广泛地应用于治疗CRPS临床实践提供了很好的依据和参考。

然而，目前针对rTMS治疗CRPS的研究数量仍然较少，有许多方面需要开展进一步的研究加以充实。①现有的研究样本量较少、随访时间不足，特别是没有足够的临床证据证明rTMS对CRPS患者疼痛和生活质量有长期改善作用。②现有的rTMS治疗参数各不相同，除了均使用高频10 Hz刺激患肢对侧/脑卒中患侧M1区外，不同的研究，其治疗时间、刺激强度、刺激序列的制订等均各不相同，尚未发现最优的治疗方案，也没有对rTMS治疗CRPS的个体化方案形成共识。③除M1区外，尚无对rTMS刺激前额叶背外侧区、岛叶和第二躯体感觉区治疗CRPS的研究，这些脑区经磁刺激后对CRPS症状的影响尚不明确。④目前的研究基本局限于CRPSⅠ型患者，对CRPSⅡ型的rTMS研究还是空白。

目前，有关rTMS对CRPS治疗作用的机制尚不明确，需要进一步研究rTMS在神经网络兴奋性和调节方面的相关病理生理学机制，可与其他影像技术结合（如PET或功能性MRI）来阐明区域性神经网络的活性。动物研究可以更深入地将细胞学、神经生理学和神经药理学的研究与rTMS相结合来明确各种作用机制，从基因表达受体和基质的调节、信号的改变以及药物-rTMS的相互作用等方面进一步深入探索。

综上，目前还需要更多高质量、大样本、随访时间足够的研究，进一步明确rTMS对CPRS的治疗作用及其机制。

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