李英 陈汝明 卢晓英 张宇 田颖 刘兴鹏

心房颤动(简称房颤),是临床上最常见的持续性心律失常,并显著增加缺血性脑卒中及体循环动脉栓塞的风险[1－2]。因此,在房颤的治疗过程中,规范应用抗凝药物防治血栓栓塞并发症非常重要。华法林可使房颤患者脑卒中的相对危险降低64%[3],新型口服抗凝药(new oral anticoagulants,NOACs)在预防房颤血栓栓塞方面不劣于华法林[4]。此外,研究表明坚持口服抗凝治疗可以显著减少总医疗费用。因此,提高口服抗凝药的服药依从性对于获得临床和经济效益很重要[5]。本研究通过药片计数法评估患者的服药依从性,同时探讨服药依从性的影响因素,旨在为下一步针对性制定提高房颤患者服药依从性的措施提供依据,最终达到改善临床结局的目的。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性纳入2018年10月至2019年12月于全国8家三级医院(首都医科大学附属北京朝阳医院、北京潞河医院、河北燕达医院、山东阳光融合医院、苏州明基医院、武汉市中心医院、长沙泰和医院、云南博亚医院)和3家非三级医院(河北井阱县医院、石家庄长城中西医结合医院、浙江慈林医院)就诊的口服抗凝药的房颤患者。所有患者均签署知情同意书。排除标准：预期寿命小于随访时间者(如肿瘤)；精神疾病、认知障碍、严重听力和表达障碍不能配合的患者。本研究已通过各参研医院伦理委员会批准。

1.2 基线调查 收集患者的一般情况及既往病史,包括性别、年龄、体质指数(body mass index,BMI)、CHA2DS2-VASc评分、HAS-BLED评分、肝/肾功能异常、栓塞/出血史、吸烟/饮酒史以及是否多重用药等。相关定义如下：CHA2DS2-VASc评分或HAS-BLED评分≥2分和＜2分分别为卒中或出血风险高危组和非高危组；肝功能异常定义为慢性肝病(如肝纤维化)或胆红素＞2倍正常上限,谷丙转氨酶＞3倍正常上限；肾功能异常定义为慢性透析或肾移植或血清肌酐≥200μmol/L；出血史指颅内出血病史或颅外大出血病史；吸烟史指连续吸烟半年以上,每天＞1支；饮酒史指连续饮酒半年以上,每次＞1两；多重用药定义为同时使用6种及以上的药品。

1.3 随访调查 采用药片计数法记录患者每月的用药情况,即随访护士每月电话询问患者是否重新外购药物、有无按时、按量服药、有无药片丢失等意外情况,由患者将目前拥有的药片数目以拍照形式发送给随访人员进行计数。服药天数比例[6](proportion of days covered,PDC)是指随访期间药物所覆盖的总天数除以患者的随访时间,是衡量服药依从性的客观指标。当遇到特殊情况,如因出血等原因出现医嘱停药时,则PDC计算方法为遵医嘱服药天数＋遵医嘱停药天数/随访时间。本研究根据随访期间患者的平均PDC将患者分成高依从性组(平均PDC≥0.80)和低依从性组(平均PDC＜0.80)。另外,由于服用华法林的患者需定期监测凝血酶原时间国际标准化比值(international normalized ratio,INR)调整华法林剂量,为了计数方便入组时赠送分装药盒,由随访人员提前将华法林进行分装,并将不会使用到的药盒格子用封条封号。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0统计软件进行统计分析,计量资料以均数±标准差表示,计数资料以百分比表示,组间计量资料比较采用t检验或方差分析,分析依从性影响因素时采用Logistic回归分析。以P＜0.05为差异具有显著性。

2 结果

2.1 基线资料 最终纳入315例患者,其中男性165例,占总人数的52.4%；CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分高危组分别占92.1%和59.7%；服用华法林、达比加群和利伐沙班的患者各占总人数的48.3%、24.1%、27.6%；就诊于三级医院的患者221例,占总人数的70.2%；接受抗凝指导的182例,占总人数的57.8%。

2.2 房颤患者口服抗凝药服药依从性现状 从患者入组当日为观察起点,中位随访时间为(5.8±2.7)个月。入组患者中平均PDC≥0.80(高依从性组)的患者160例,约占50.8%,平均PDC＜0.80(低依从性组)的患者155例,约占49.2%。随访10个月时,随访人数随随访时间的延长,随访到的人数越来越少,其PDC越来越低。见表1。

表1 房颤患者口服抗凝药的PDC

2.3 两组口服抗凝药服药依从性影响因素的比较

两组文化程度、是否接受抗凝指导和医院级别三个因素的差异具有显著性(P＜0.05)。见表2。

表2 房颤患者低、高依从性组口服抗凝药物依从性影响因素的比较

将服药依从性高低作为因变量,将文化程度、是否接受抗凝指导和医院级别有显著意义的三个变量引入非条件Logistic回归方程,引入水平为0.05,剔除水平为0.10。用向前逐步回归法,结果表明文化程度、医院级别是影响患者服药依从性的主要因素,见表3。

表3 房颤患者抗凝药服药依从性的影响因素：多因素Logistic分析(n＝315)

3 讨论

3.1 房颤患者口服抗凝药服药依从性的现状 本研究结果显示,3、6和9个月时PDC≥0.80的患者比例分别为56.4%、39.2%、29.2%；3、6和9个月时平均PDC分别为0.78、0.71和0.73。这个结果好于Pham等[7]的研究结果,该研究显示患者在3、6和9个月时平均PDC分别为0.78、0.67和0.61。这可能与纳入的患者有很大一部分接受了标准的抗凝治疗宣教,其对房颤栓塞的认识有所提高,加上每月的定期随访,也在一定程度上提高了房颤患者的服药依从性。而Coleman等[8]的研究结果显示3、6和12个月时利伐沙班组和达比加群组PDC≥0.80的患者比 例 分 别 为83.5%、73.5%、62.4%和78.3%、65%、52%；3、6和12个月时利伐沙班组和达比加群组平均PDC分别为0.90、0.82、0.73和0.87、0.77、0.65,高于本研究。本研究还表明随访期间平均PDC≥0.80的患者比例为50.8%,Borne等[9]的调查结果表明6个月时平均PDC≥0.80的患者比例为72.4%,因此我们也应认识到PDC≥0.80的患者所占的比例明显低于国外。基于上述数据,可见欧美国家口服抗凝药的服药依从性总体上高于我国,因此我国房颤患者口服抗凝药的服药依从性仍需进一步提高。

3.2 房颤患者口服抗凝药服药依从性的影响因素

本研究从单因素分析的结果来看,文化程度、是否接受抗凝指导和医院级别对服药依从性有显著的影响,而当这些因素纳入多因素回归模型后,只有文化程度和医院级别对服药依从性程度有显著影响,这表明影响服药依从性的因素之间可能存在较强的关联,当这些变量同时引入时,每个变量的系数可能只是部分反映它与服药依从性的关联性,而当引入单个变量时,每个变量与疾病的关联性同时反应在一个系数上,导致单个引入有统计学意义。

本研究多因素回归分析显示就诊于三级医院的患者服药依从性较高。这与其他学者的研究结果相一致,三级医院是口服抗凝治疗的正面影响因素[12]。这可能与以下因素有关：三级医院定期召开抗凝治疗健康教育专题讲座的次数更多,更常组织在院或出院的患者及家属参加讲座,更侧重宣教、普及抗凝知识[10－11]；三级诊疗中心大部分也开展了抗凝管理门诊,电话定期随访经常督促、了解医嘱执行情况,及时了解、解除患者用药过程中出现的问题,消除患者在用药过程中产生的顾虑,增加信任度,提高了患者的服药依从性。本研究结果还表明文化程度越高,患者的服药依从性越好。这可能与文化程度相对较高的患者能够获取更多的比如书籍、网络等抗凝知识了解的来源,该结果与Morisky(2008年)和Clarkesmith(2013年)等人的观点一致。Lily等[13]研究也表明对口服抗凝疗法的认识水平越高,患者的服药依从性越高。而Trachtenberg等[14]的研究则表明受教育程度较高的患者依从性较差,这可能与更独立的决策或者对医生的信任度降低有关。

本研究具有以下局限性。第一,本研究虽为前瞻性多中心队列研究,但毕竟总样本量较小,无法真实的覆盖、代表全国范围内房颤患者口服抗凝药服药依从性的真实数据；第二,由于追踪观察需要每月询问一次患者的服药情况,对患者存在一定的提醒和监督作用,给患者的服药依从性带来一定的影响,存在一定的误差；第三,由于时间关系,本研究只观察了患者10个月的服药依从性情况,可能存在一定的观察不充分；第四,由于研究后期NOACs药物的费用才被医保所覆盖,因此本研究中服用NOACs的患者低于目前实际应用情况。另外,在探讨服药依从性影响因素时,部分变量分亚组后亚组样本量差异大,可能也影响研究结果和结论。因此,期待在以后的研究中,开展多中心、多地区、长时程的调研,使得依从性变化规律更精确。