龙武彬 苏伟 庄越 朱静

(四川省医学科学院 ·四川省人民医院风湿免疫科 ，四川 成都 610072)

系统性红斑狼疮是以多系统受累和产生多种自身抗体为特征的自身免疫性疾病，其中肾脏受累常见，而且是重要的致残和致命因素[1]。ACR对狼疮性肾炎的诱导缓解方案建议糖皮质激素联合环磷酰胺或糖皮质激素联合吗替麦考酚酯[2]。环磷酰胺对骨髓有显著毒性，吗替麦考酚酯后合价格昂贵。来氟米特是一种新型免疫抑制剂，通过抑制二氢乳酸脱氢酶的活性而抑制嘧啶的合成，来氟米特广泛用于类风湿关节炎和狼疮肾炎的治疗。雷公藤多苷作为中药提取物已经广泛用于结缔组织及肾脏病的治疗，但其性腺毒性限制了其广泛使用。本试验研究雷公藤多苷+来氟米特+糖皮质激素多靶点治疗绝经后狼疮性肾炎的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年6月～2017年6月期间在我院治疗的绝经后50例初诊狼疮性肾炎患者，随机分为治疗组与对照组，每组各25例。纳入标准：所有入组的患者均符合1997年更新的1982年修订美国风湿病学会红斑狼疮分类标准[3]，蛋白尿持续大于0.5g/d或细胞管型(可为红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合管型)。排除标准：合并感染者、未绝经者。

1.2 方法 治疗组使用雷公藤多苷+来氟米特+糖皮质激素治疗，对照组使用来氟米特+糖皮质激素治疗。糖皮质激素选择泼尼松1mg/(kg/d)，顿服；来氟米特(爱若华，苏州长征一欣凯制药有限公司出品)，口服，20mg/次，1次/d；雷公藤多苷片(湖南千金协力药业有限公司)，口服，20mg/次，3次/d。

1.3 观察指标 测定治疗前及治疗4周时两组患者血常规、肝肾功能、24小时尿蛋白定量、尿红细胞、补体3、抗ds-DNA定量及不良反应。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组的年龄、病程无差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组的年龄、病程比较Table 1 The comparison of age and duration of disease of two groups

2.2 观察指标改善情况 治疗组与对照组在尿白蛋白改善值、尿红细胞改善值、补体3改善值、抗ds-DNA改善值方面均有显著性差异(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后观察指标改善值比较Table 2 The comparison of index improved before and after treatment of two groups

2.3 不良反应 两组患者无骨髓抑制、感染及肝功能异常。治疗组有1例出现脱发，1例皮肤轻度瘙痒，对照组1例腹泻。两组副作用发生率经统计学检验无显著性差异(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者发生不良反应比较Table 3 The comparison of adverse reactions of two groups

3 讨论

狼疮性肾炎是导致系统性红斑狼疮患者死亡的主要原因之一[4]。据估计多达90%的SLE患者在组织学上有肾脏受累的病理表现，50%有临床狼疮性肾炎表现。ACR以及欧洲抗风湿病联盟与欧洲肾脏协会-欧洲透析与移植协会对Ⅲ型或Ⅳ狼疮性肾炎的诱导缓解建议糖皮质激素联合环磷酰胺或糖皮质激素联合吗替麦考酚酯治疗[2,5]，改善了患者的预后。环磷酰胺是一种烷化剂，其作用机制为通过与多种大分子(包括DNA、RNA和蛋白质)共价结合及交联发挥其生物学作用，可破坏DNA的复制和转录，最终导致细胞死亡或细胞功能改变[6]。给予环磷酰胺后，患者经常发生淋巴细胞绝对数量减少，伴B细胞及CD4+和CD8+T细胞数量减少[7-8]，循环中T细胞和B细胞之比也可能受影响[9]，导致骨髓抑制，增加感染风险，尤其是对老年患者；另环磷酰胺也增加了血性膀胱炎和膀胱癌的风险。吗替麦考酚酯可逆性抑制一磷酸腺苷脱氢酶，导致B细胞和T细胞增殖减少，从而减少抗体生成；还可能通过其他机制发挥免疫抑制作用，包括诱导活化T淋巴细胞凋亡、抑制黏附分子表达以及抑制淋巴细胞募集。但吗替麦考酚酯价格昂贵也限制了其使用[10-11]。

狼疮的发病机制之一是免疫调节异常[12-14]。适应性免疫应答的调控受损促进自身抗体的产生，自身抗体及其与抗原形成的免疫复合物,特别是含有DNA或RNA/蛋白质的复合物，通过浆细胞样树突状细胞和B细胞的内体Toll样受体放大免疫活化，并在血管附近沉积，引起补体的激活、炎症和组织损伤。与IFN-α一样活性氧、单细胞和核巨噬细胞产生的致炎因子也参与了组织损伤。

雷公藤系卫矛科雷公藤属植物，主要生长在我国长江以南地区。雷公藤多苷是从雷公藤提取物。文献[15]报道雷公藤不仅抑制能抑制SLE病人PBMC对PHA诱导的增殖反应，也能抑制SLE病人活化B细胞的自发增殖以及SAC诱导的静止期B细胞的增殖反应。另外雷公藤还能明显的抑制SLE病人PBMC的自发性IgG分泌以及r-IL2诱导的PBMC的IgG分泌。但雷公藤多苷具有生殖毒性[16]，可导致卵巢功能减退甚至衰竭，故限制了其临床应用。来氟米特为口服剂型，能被胃肠道快速吸收，主要通过通过抑制线粒体二氢乳清酸脱氢酶来减少尿嘧啶核苷单磷酸的合成，从而发挥抗炎效应：其中包括抑制单核细胞黏附于血管内皮细胞[17]；阻断核因子-κB激活，从而阻断NF-κB激活引起的促炎症作用[18]；抑制蛋白酪氨酸激酶Jak1和Jak3，并抑制MAP3K2[19]等。文献[20-22]报道来氟米特联合糖皮质激素治疗系统性红斑狼疮有效。绝经后女性狼疮性肾炎患者由于年龄因素，使用环磷酰胺及吗替麦考酚酯可能增加感染等风险，且后者价格昂贵，这部分人群的治疗越来越受到关注。本研究纳入绝经后狼疮性肾炎患者，观察雷公藤多苷联合来氟米特及糖皮质激素的治疗作用，结果显示研究组在降低24小时尿蛋白定量、尿红细胞数、抗ds-DNA水平、增加补体3方面较对照组(来氟米特+糖皮质激素)均有显著性差异，治疗组仅有1例出现脱发，1例皮肤轻度瘙痒，对照组1例腹泻，提示雷公藤多苷联合来氟米特及糖皮质激素的治疗并不增加骨髓抑制、感染及肝功能异常的风险。

4 结论

雷公藤多苷联合来氟米特及糖皮质激素治疗绝经后狼疮性肾炎疗效满意，能降低尿蛋白及尿红细胞水平，降低抗dsDNA水平及增加补体，而副作用少，是治疗绝经后狼疮性肾炎的一个较好选择。