黄志伟 张菁

(复旦大学附属华山医院抗生素研究所，上海 200040)

近年来，随着免疫缺陷人群的增加、免疫抑制剂和抗肿瘤药物使用的增多，侵袭性真菌感染(invasive fungal infection, IFI)发病率呈上升趋势[1-2]，其诊断困难，花费巨大，已经成为威胁人类健康的重要公共卫生问题。尽管棘白菌素类和吡咯类抗真菌药物为IFI提供了其他选择，但使用了半个多世纪的两性霉素B (amphotericin B, AmB)，其耐药菌株仍很少见，目前仍是治疗IFI最基本和有效的抗真菌药物。AmB的作用机制一般认为是通过AmB与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，形成贯通细胞膜的管状离子通道，使得胞内钾离子等外流而引起真菌死亡[3-4]。近年来，也有学者提出其更重要的作用机理是AmB与麦角固醇简单结合从而杀灭真菌[5]，并提出“固醇海绵”模型，通过固态核磁共振(solid-state NMR，SSNMR)技术支持“固醇海绵”模型结构推断，并通过透射电子显微镜直接观察到AmB膜外大型聚集体。并且改进SSNMR技术发现膜外AmB聚合物从磷脂双层中摄取麦角甾醇，杀死真菌细胞[6]。现对AmB药动学特征、不良反应和用法用量进行临床药理学相关内容综述，为AmB特殊人群的治疗及不良反应的预防提供参考。

1 药动学

1.1 暴露量

AmB胃肠道吸收<5%。13例患者连续2 d口服1.6～5 g AmB，血浆AmB浓度仅为0.04～0.5 mg/L[7]。肌肉注射吸收也很差，且具有极强的刺激性，不适用于人体。在0.6 mg·kg-1·d-1的剂量下静脉滴注2 h，血浆总量AmB峰浓度为1.43 mg/L，谷浓度为0.25 mg/L，药时曲线下面积(area under the concentration-time curve, AUC)为46.6 mg·h/L(见表1)[8]，游离AmB峰浓度为0.06 mg/L，游离AmB的AUC为1.22 mg·h/L[9]。

表1 部分人群两性霉素B药动学参数

1.2 分布

AmB血浆蛋白结合率>95%，主要是低密度脂蛋白、白蛋白和α1-酸性糖蛋白，表现为浓度依赖性，蛋白结合率随着AmB浓度的增加而增加[9-10]。表观分布容积可达0.5～2.0 L/kg[11]。各组织AmB浓度如表2所示，肝脏回收率最高，达27.5%，脾脏、肺、肾脏、心脏、脑和胰腺分别为5.2%、3.2%、1.5%、0.4%、0.3%和0.2%[12]。鞘……