马驰，黄杨威，赵学清，林羽，徐伟

(1.福建中医药大学药学院，福建 福州 350122;2.福建省微生物研究所，福建 福州 350007)

免疫抑制剂吗替麦考酚酯(Morphine Mycophenolate，1) 首次于1995年在美国上市，1997年在国内上市。本品在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸。本品主要用于肾脏、心脏移植后器官排斥的预防。其作用机制是选择性抑制与排斥反应有关的T淋巴细胞和B淋巴细胞，并且有抑制动脉平滑肌增生的作用，后者是目前其他免疫抑制剂所没有的[1-2]。

目前文献报道吗替麦考酚酯的合成工艺主要有3种：①直接酯化法[3-5]即麦考酚酸在甲苯、二甲苯、丁醚等高沸点溶剂中与N-羟乙基吗啉经共沸脱水，生成吗替麦考酚酯，此法反应时间长(通常需60～120 h)，产物颜色深，需要脱色及一系列的后处理；②生物酶法[6-7]，利用酶催化麦考酚酸与N-羟乙基吗啉合成酯，缺点是反应时间较长、收率较低、有大量原料残留，且生物发酵的废水量也很大；③采用间接酯化法[8]，麦考酚酸与氯化亚砜(或草酰氯)生成酰氯，再与N-羟乙基吗啉在有机碱存在下缩合成酯，此法缺点在于需要两步合成步骤，副产物酸性气体会对设备产生腐蚀，“三废”难处理，反应生成的杂质较多。

上述酸性酯化的方法①和②中均产生大量的分子内环合物(杂质 H)和双键几何构型翻转的异构体(杂质 C)[9]；此外方法1由于长时间的加热，不仅使物料变黑，还会产生大量的N-氧化物杂质。

光延反应(Mitsunobu反应)是由日本化学家光延旺洋(Mitsunobu)等人于1967年发现，醇羟基在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦(Ph3P)的作用下经由SN2亲核试剂取代，同时跟羟基所连的碳原子构型发生翻转(瓦尔登翻转)生成多种化合物，如酯、胺等。……