陈露, 胡昊, 陈文, 陈欢欢, 许晓泉, 吴飞云

甲状腺相关眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是临床上最常见的自身免疫性眼病[1]。糖皮质激素静脉冲击是治疗中重度-活动期TAO患者首选方案[2,3]，既往研究发现即使进行标准化入组筛查及治疗，仍有1/3患者对于激素治疗不敏感[2,3]。大剂量使用糖皮质激素可诱发或加重感染、引起骨质疏松、缺血性骨坏死、消化道溃疡等一系列不良反应，甚至延误最佳治疗时机导致病情进展[4,5]。因此，在激素冲击治疗前准确预测TAO患者对治疗的反应性至关重要。

随着磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)在眼眶疾病评估中的应用日益广泛[6,7]，研究发现基于常规MRI眼外肌及眶内脂肪结构定量参数与激素治疗反应性有关[8,9]。然而，其预测治疗反应效能仍然有限且不同研究结果间存在较大出入。泪腺是TAO发生发展过程中作用的另一个重要靶点[10-12]，既往基于泪腺的影像学研究提示泪腺结构定量测量可辅助TAO诊断及分期[12]，但其在预测TAO患者糖皮质激素治疗反应中的价值国内尚无报道。因此，本研究基于3T-MR常规图像对TAO患者泪腺结构进行定量测量，旨在探讨泪腺定量参数在TAO激素治疗疗效预测中的价值。

材料与方法

1.临床资料

本研究经本院伦理委员会批准。对2017年5月-2019年1月在本院诊断为中重度-活动期的40名TAO患者(平均年龄48.88±11.33；男：女 16：24)进行回顾性分析。纳入标准：①治疗前行常规眼眶MRI检查；②图像质量满足分析要求；③年龄18～65岁；④病程<18个月[9]；⑤甲状腺功能正常或接近正常(正常参考值：FT3，3.10～6.80 pmol/L；FT4，12.00～22.00 pmol/L；TSH, 0.27～4.20 mIU/L)；⑥在6个月内无糖皮质激素治疗、放射治疗及眼眶手术减压病史；⑦无极重度威胁视力TAO。所有患者均行总疗程12周累计剂量为4.5 g的甲强龙静脉滴注治疗。

2.临床评估

临床活动性评估基于改良的7分制临床活动性评分(clinical activity score，CAS)[13]，以单眼为单位，定义CAS≥3分为活动期，CAS<3分为非活动期。临床严重度评估采用改良的17分制NOSPECS分级法[14]，定义0～3分为轻度，4～7分为中度，8～17分为重度。

激素治疗疗效评估由1名内分泌科医生及1名眼科医生协助完成。分别于治疗前及治疗结束后6个月对患者进行临床专科评估，依据治疗反应分为敏感组与不敏感组。①治疗敏感组定义标准：CAS下降≥2分且CAS<3分，伴以下至少一项临床表现而无其他各项进展：眼球突出下降≥2 mm；睑裂宽度下降≥2 mm；眼球运动好转，复视评分下降≥Ⅰ级(持续至间断，间断至短暂，短暂至无)；眼内压下降≥2 mmHg；视力好转≥1行Snellen线。②治疗不敏感组定义标准：CAS下降<2分或仍处于活动期(CAS≥3分)[11,15]。

3.MRI检查

使用3.0T MR扫描仪(Skyra，西门子，德国)及20通道头颈联合线圈。常规扫描序列：轴面T1WI(TR 635 ms,TE 6.7 ms)；轴面、冠状面及矢状面脂肪抑制(fat suppression，FS)T2WI序列(TR 4000 ms，TE 75～117 ms)。其他具体参数①轴面T1WI及T2WI-FS序列：视野20 cm；扫描矩阵320×320；层厚3.0 mm；层数20。②冠状面T2WI-FS序列：视野18 cm；扫描矩阵224×320；层厚3.5 mm；层数18。③矢状面T2WI-FS序列：视野18 cm；扫描矩阵346×384；层厚3.5 mm；层数17。

4.图像分析

泪腺眶部及睑部在影像上不易区分，故本研究中合并测量。泪腺结构定量测量参数①泪腺突出度：基于轴面T2WI-FS图像选择两侧眼球及视神经显示最清晰层面，测量两侧泪腺最前端至两侧颧弓最前端连线的垂直距离(图1a)[16]；②泪腺长径及短径：基于冠状面T2WI-FS图像选择泪腺显示最大层面，测量泪腺最上缘至最下缘距离为长径，垂直于冠状位长径，测量泪腺最内侧缘至最外侧缘距离为短径(图1b)；③泪腺/颞肌信号强度比值(signal intensity ratio，SIR)及泪腺信号强度标准差(standard deviation，SD)：基于冠状面T2WI-FS图像选择泪腺显示最大层面，手动勾画泪腺全层感兴趣区(region of interest,ROI)，记录泪腺平均信号强度及信号强度SD值(图1c)并在颞肌处勾画圆形ROI(面积为5～10 mm2，图1d)，记录颞肌平均信号强度，计算泪腺/颞肌SIR。所有定量参数均由两位从事头颈部影像诊断超过4年的医师独立测量，间隔1月后，其中1名医师再次进行测量。

图1 a) 泪腺突出度测量图：轴面T2WI-FS图像选择两侧眼球及视神经显示最清晰层面，测量两侧泪腺最前端至两侧颧弓最前端连线的垂直距离； b) 泪腺长径及短径测量图：冠状面T2WI-FS图像选择泪腺显示最大层面，测量泪腺最上缘至最下缘距离为长径，垂直于冠状面长径，测量泪腺最内侧缘至最外侧缘距离为短径； c) 泪腺信号强度测量图：冠状面T2WI-FS图像选择泪腺显示最大层面，手动勾画泪腺全层感兴趣区； d) 颞肌信号强度测量：冠状面T2WI-FS图像在颞肌处勾画圆形感兴趣区(面积5～10mm2)。

5.统计学分析

使用SPSS 23.0软件进行统计学分析，P<0.05为差异有统计学意义。采用Kolmogorov-Smirnov法进行正态性检验，采用独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验对泪腺定量参数进行组间比较。年龄、性别、吸烟史、CAS、NOSPECS评分的组间差异采用Mann-WhitneyU检验或卡方检验。对泪腺各定量参数与CAS及NOSPECS评分间的相关性行Spearman相关分析。采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)分析有差异的参数在激素治疗疗效预测中的效能，取约登指数(灵敏度+特异度-1)最大化时所对应的临界值为最佳阈值。采用组内相关系数(intra-class correlation coefficient，ICC)对两位医师的泪腺定量测量进行一致性评价，ICC在0～1.00之间：<0.4为一致性差；0.41～0.6为一致性中等；0.61～0.8为一致性良好；0.81～1.00为一致性优。

结 果

40例TAO患者激素治疗中，敏感组25例(平均年龄50.16±11.27；男：女 8:17)，不敏感组15例(平均年龄46.73±11.48；男：女 8:7)。激素治疗敏感组与不敏感组年龄、性别、吸烟史、CAS及NOSPECS差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 TAO患者激素治疗敏感组与不敏感组临床参数比较

泪腺各定量参数观察者间测量的一致性为良好或优(ICC 0.781～0.975)，观察者内测量的一致性均为优(ICC 0.836～0.980，表2)。泪腺突出度在激素治疗敏感组明显>不敏感组(11.27±2.34 vs 9.50±2.67，P=0.003)，余泪腺各定量参数均无组间统计学差异(P>0.05，表2)。泪腺各定量参数中仅泪腺突出度与CAS(r=0.440，P<0.001)及NOSPECS(r=0.442，P<0.001)呈明显正相关性(图2)。以泪腺突出度≤9.30预测治疗敏感，可获得最优诊断效能(曲线下面积0.700，敏感度60.0%，特异度84.0%，图3)。

表2 TAO患者激素治疗敏感组与不敏感组各泪腺定量参数比较

图2 泪腺突出度与a)CAS及b)NOSPECS评分相关性结果。 图3 泪腺突出度预测甲状腺相关眼病激素治疗疗效ROC曲线。

讨 论

活动期TAO患者糖皮质激素治疗疗效预测是目前临床上一大难点。既往临床医师多依据前期治疗反应、吸烟史等进行经验性评估，但缺乏预测精度[8,9]。

随着眼眶MR在TAO中逐步应用，近年来有研究者发现基于眼外肌与眶内脂肪的厚度与信号强度值与TAO患者激素治疗反应性有关，但尚无统一研究结论[8,9,17]且诊断准确度仍然有限。究其原因可能与活动期TAO激素治疗抵抗的具体机制仍不清楚有关。本研究笔者创新性聚焦于泪腺结构定量参数与激素治疗反应性的作用关系,旨在寻找可辅助活动期TAO激素治疗疗效预测的有效泪腺影像学指标，并进一步探索可能的内部机制。

本研究发现泪腺结构各定量参数中仅泪腺突出度具组间差异，在激素治疗敏感组明显>不敏感组。泪腺突出度是Gagliardo C等于近期提出的影像学测量指标[16]，其研究发现活动期TAO患者泪腺突出度较非活动期增高，提示泪腺突出度可反映疾病活动性，辅助TAO的分期。本研究泪腺突出度与CAS亦呈明显正相关，提示其与疾病活动性有关，与该研究结果相符。TAO早期即可出现眼表组织受累，包括眼睑、结膜及泪腺等[10,11]。急性活动期泪腺腺泡细胞可表达TSH受体，释放炎症介质，泪腺组织炎性细胞浸润、成纤维细胞增殖、组织水肿[11]；迁延过渡至非活动期，泪腺组织主要发生纤维化、粘多糖沉积、脂肪细胞增生浸润等改变，激素冲击效果不佳[15,18]。依据既往影像及病理研究结果，笔者推断本研究治疗敏感组泪腺突出度相较不敏感组更高，可能也反映了治疗敏感TAO患者眼眶炎症反应进程相对更重，从而激素抗炎治疗效果更好；治疗不敏感患者虽仍处于活动期，但内部可能已合并灶性早期纤维化，从而影响激素治疗疗效。

既往，胡昊等[19]研究发现泪腺长径及短径在活动期与非活动期TAO无组间差异。本研究泪腺长径及短径在治疗敏感组与不敏感组间亦无统计学差异，提示既往常规泪腺径线测量在反映疾病活动性及疗效预测的能力可能不及泪腺突出度。此外，本研究泪腺SIR及SD值亦未发现组间差异，可能与泪腺信号强度相关参数对于体现同处活动期的治疗敏感组与不敏感组组间差异相对不敏感有关。进一步ROC结果提示以泪腺突出度≤9.30作为预测治疗敏感阈值可获得最优的效能。对于预测敏感患者可进一步接受激素治疗，而预测不敏感者则可寻求其他治疗方法，如美罗华、环孢素等[20]。笔者认为泪腺突出度测量简便，可重复性高，在临床上可行性较强，可以作为辅助活动期TAO激素治疗疗效预测的有效影像学指标。

本研究尚存在一些不足之处。本研究为样本量较小回顾性研究，仍需要大样本研究进一步验证本实验结果；其次，本研究仅基于泪腺MRI常规定量参数进行分析，结合泪液生化改变及功能磁共振成像可能进一步提高预测敏感度和效能。

综上所述，基于常规MR图像泪腺结构定量测量可帮助预测TAO患者激素治疗疗效，指导治疗方案制定。泪腺突出度在临床工作中测量简便，预测性能较好，可作为临床工作中有效影像学指标。