张 鑫 综述，朱雅楠 审校

(西宁市第一人民医院静配中心，青海 810000)

随着医疗技术的不断发展，医院获得性事件广受关注，其中以医院感染与临床用药安全问题更为突出。静脉用药调配中心(PIVAS)的建立是控制医院感染的基础。PIVAS 实现了将静脉输液分散配置模式向在药学监护下在洁净环境中(万级洁净区、局部百级)集中调配模式的转变[1]，保障了临床用药安全[2]，但同时也集中了静脉输液的调配风险，因此PIVAS环境控制直接关系到成品输液的质量，导致患者治疗效果受到影响，并可能发生医院感染。因此，PIVAS的标准建设与感染控制是预防和控制医院感染的首要条件。

目前，现行的《静脉用药集中调配质量管理规范》[3](以下简称《规范》)是2010年原卫生部组织修订，于同年4月20日正式公布，至今已10年有余，随着医药行业的快速发展，PIVAS成品输液的质量与安全性成为社会焦点[4-5]，2010版《规范》与PIVAS的建设标准主要参考《药品生产质量管理规范(1998 年修订)》[6](以下简称 1998 版 GMP)和相关的医药工业洁净室洁净度控制国家标准，而现行2010 版 GMP[7]已于2011年3月1日实施，且建设洁净室的国家标注也被2010版所替代，因此《规范》不足之处日益明显。本文将对2010版GMP的中与洁净度相关的内容相对现行标准的变化情况进行对比研究，同时结合作者工作经验，分析新版GMP对目前PIVAS所产生的影响，提出PIVAS应对2010版GMP的实施策略，旨在为新版《规范》的制订与提高PIVAS洁净度控制标准提供借鉴。

1 对洁净室洁净级别的划分

《规范》中规定PIVAS洁净区应当含一次更衣室、洗衣洁具间、二次更衣室、调配操作间及洁净工作台(以下简称“一更、二更、调配间”)，各功能室的洁净级别及基本要求见表1。由表1可见，2010 版 GMP在非最终灭菌产品的生产环境洁净度要求中，对直接接触药品的包装材料在不同生产阶段各项操作的环境划分更加明确，新版GMP将洁净度级别重新划分为A、B、C、D 4个等级。

表1 各功能室洁净级别及基本要求

2 洁净度级别相关的主要变化

2.1洁净度级别标准 本文所提洁净度监测指标空气悬浮粒子检测方法参照国家标准GB/T16292-2010《医药工业洁净室(区)悬浮粒子的测试方法》[8]。由表2可知，2010版GMP 较《规范》相比，在洁净室空气洁净度控制中级别划分与测定状态均有了新的变化，其中洁净度级别划分以A、B、C、D级取代《规范》中规定的100、10 000、100 000级，撤销了30万级。划分标准也随之改变，《规范》中空气悬浮粒子的监测状态只规定为静态，无动态监测的准确规定，2010版GMP明确提出静态与动态2种监测状态，且规定级别A与级别B必须进行动态监测，级别C与级别D则依据质量风险管理原则来规定动态监测。综上所述，2010版GMP对洁净度级别等级数较《规范》无变化，均为4个等级，但其是在原来的基础上缩小了限定范围，且增加了动态监测的要求，动态监测标准与《规范》静态监测标准相当，提示2010版GMP较《规范》在洁净室洁净级别划分与监测要求(表3)均有了更高的标准。

表3 洁净室空气悬浮粒子技术要求对比

表2 洁净室空气悬浮粒子技术要求对比

2.2微生物限定标准 本文所提洁净度监测指标浮游菌和沉降菌检测方法参照国家标准《GB/T16293-2010医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法》[9]和《GB/T16294-2010医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法》[10]。由表4、5可见，2010版GMP 较《规范》相比，在洁净室微生物控制监测中将监测状态调整为动态监测，洁净度级别与悬浮粒子的调整方式一致，即等级分类不变但范围有所缩小，说明控制标准更加严格。此外，2010版GMP首次将表面微生物监测(接触碟、手套)纳入洁净室微生物控制体系中，使其更加完善，标准更加全面。

表4 洁净室微生物限定技术要求对比

2.3其他监测项目与标准 《规范》规定PIVAS工作区的温度和相对湿度为18～26 ℃，40%～65%，并保持新风送入。明确抗生素类、危害药品调配间和二更之间应当保持5～10 Pa负压差，未规定各洁净区风速。2010版GMP规定洁净区与控制区、不同级别洁净区之间的压差应不低于10 Pa，规定洁净区风速为0.36～0.54 m/s，因此，2010版GMP对洁净区压差和风速均作了明确要求。

3 新版GMP对PIVAS生产工作的影响分析

通过上述2010版GMP的变化情况对比研究，表明在无菌药物生产范畴中，针对管理范围与监测标准2010版GMP都有很大的提高，与国际水准基本保持一致。其中，新版GMP对洁净室环境空气洁净度控制与微生物监测中提出静态与动态相结合的方式，监测标准更加精细化，而上述指标与新风系统相关性极高，《规范》参照1998版GMP，因此国内PIVAS的新风系统仅能满足静态要求，提示必须提升新风系统的功能性，以保证和提高PIVAS输液质量。其次，除了与硬件设施有较大相关性外，与工作人员对“无菌操作理念、职业习惯与素养、质量控制体系的建设与制度的执行”也是相互影响的。此外，监测标准的提升必将导致养护成本的上升，动态环境监测对于监测系统和监测人员均有着较高的要求。总之，新版GMP对PIVAS生产活动与将来的建设发展均具有重要意义。

4 PIVAS应对新版GMP的措施建议

2010版GMP作为国家标准，其对药品生产企业具有重要的指导意义，虽然PIVAS未在药品生产的范畴内，但是PIVAS的建立明确了其功能室必须达到不同的洁净度，且从剂型角度出发，静脉输液发生污染导致医疗不良事件的风险极高，因此，为保障患者安全，提升医疗质量，PIVAS的生产与建设应按照新版GMP设计与运作。首先，面对不断提高的监测标准，我们所面临的最根本问题就是硬件设备的更换，比如新风系统。作者认为，在设备设施改造换新等问题上，PIVAS管理者与建设者应理性对待，不能盲目操作，应先掌握相关法律法规、现行质量控制结果及实际工作条件的前提下，制订科学可行的改善计划。根据工作经验，作者建议PIVAS新风过滤网和调配间回风过滤网每周清洗1次，初效和中效过滤器每半年或1年更换1次，高效过滤器每年更换1次。每年对药品调配间的温度、相对湿度、照明度、静压差、风速、换气次数、悬浮粒子数、浮游菌、沉降菌进行综合监测，并形成报告存档保存。仪器设备维护保养建议见表6。

表6 仪器设备维护保养建议

其次，质量控制体系的建设与完善[11-12]，相关制度的建立与执行也尤为重要[13-14]。科学管理工具的运用，比如“品管圈”[15]“PDCA”等[16-17]均能够提高工作效率，提升PIVAS的持续长期发展。此外，加强人员团队建设与培训，以及质量管理人员的执业培养等直接影响整个质量控制体系。根据工作经验，作者将PIVAS质量控制项目分为工作人员手卫生、洁净区、洁净工作台洁净度检测等6个项目，具体内容见表7。此外，在每天药品调配工作结束后，工作人员应严格按照SOP进行清洁消毒，结合实际工作对SOP做进一步说明：(1)在正常工作开始前，保证洁净工作台至少开机30 min，同时打开紫外线灯30 min，进行净化消毒处理。(2)加药调配操作开始前，先用75%乙醇擦拭操作区域的顶部、两侧及台面，顺序为从上到下、从前到后、从里到外。(3)在正常调配过程中每15分钟对操作台和手套进行消毒(消毒剂为75%乙醇或医用消毒湿巾)，如操作台面有药液(药渍)时停止下一袋输液的调配，先用常水清洁药液(药渍)处，再用消毒处理后的无纺布擦干常水，最后用消毒剂对其进行消毒处理后在进行调配工作。(4)每次调配操作结束后，先用常水擦拭台面(生物安全柜还应擦拭台面下的回风道)，再按照从上到下、从前到后、从里到外的顺序用常水和消毒剂擦拭操作区域的顶部、两侧及台面，其中常水清洁1次，消毒剂清洁消毒2次。

表7 PIVAS质量控制项目与具体内容

5 小 结

本文对2010版GMP中与洁净度相关的内容相对于1998版GMP的变化情况进行了对比研究，2010版GMP针对管理范围与监测标准等要去更加具体、更加精细化，均达到了新的高度，与国际标准基本保持一致。现行《静脉用药集中调配质量管理规范》中规定的洁净区洁净度标准还是1998版GMP，因此《规范》在洁净室监测内容与标准等相对较落后，导致输液不良事件的风险较高，对此，相关部门应给予重视，尽快完善并发布新版静脉输液质量管理规范，并建立洁净室洁净度及微生物的监测方式与限量标准；建立并完善规范的静脉输液质量控制标准体系，制定与国际接轨的生产监测标准。

美国学者报道静脉用药集中调配不当可导致严重医疗事故发生[18-19]，提示PIVAS影响医院感染控制的重要性。有研究报道，PIVAS环境净化系统直接影响其所配置输液的质量，为确保PIVAS运行和药物调配过程无污染，保证成品输液的质量，科学、全面地管理PIVAS洁净区域的感染控制与净化程序管理维护具有重要意义[20-23]。

2010版GMP作为国家标准，其对药品生产企业具有重要的指导意义，虽然PIVAS未在药品生产的范畴内，PIVAS在配置输液时所用的药品、大输液、注射器等均需从非洁净区由传递仓传入洁净室，因此PIVAS的洁净度控制与药品生产企业有所不同。但是PIVAS的建立明确了其功能室必须达到不同的洁净度，且静脉输液发生污染导致医疗不良事件的风险极高。在配置输液时必须由2人进行调配(1人调配,1人复核)，表明在洁净室的工作人员较多，提示配置输液过程是动态的，而仅以静态监测为标准难以体现全过程质量控制。有研究建立了PIVAS洁净室环境动态监测方法，研究结果提示，静态检测不能全能有效地体现洁净室的洁净度，为保障输液质量与安全，应结合实际情况定期对PIVAS洁净区进行动态监测[24-26]。

综上所述，2010版GMP作为国家标准，其对PIVAS的管理与建设具有重要的指导意义。随着GMP标准的不断完善与提高，PIVAS环境洁净度的监测标准亦进行改进。作者认为，目前国内PIVAS的洁净水平与控制技术应根据医院调配药品的规模和发展规划等实际情况进行设计与改进，在设备设施改造换新等问题上应理性对待。可采用建设与完善全面质量控制体系，通过应用科学管理工具和加强人才队伍的建设与培养等方式来提高工作效率与执行力，以先进的管理模式来弥补硬件落后导致的问题。为保证PIVAS输液的质量与安全性，目前，亟待进行动态监测标准的研究，探索PIVAS动态生产过程与洁净度和微生物之间的相关性，提出科学防控策略。参照2010版GMP建立PIVAS操作规范，从源头控制输液污染的可能性，保证用药安全，完善PIVAS质量控制标准体系。