宋昊岚，向生平，潘柯宇，李贵星，秦 莉△

1.四川大学华西医院实验医学科，四川成都 610041；2.四川大学华西医院西藏成办分院检验科，四川成都 610041

心力衰竭是严重危害人民生命健康的疾病，近年来研究表明，心力衰竭患者血清氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平明显升高，且增高水平同心力衰竭分级及预后明显相关。因此，NT-proBNP作为反映心脏功能的生化标志物，已在国内外临床实验室广泛地开展检测。国际及中国NT-proBNP专家共识均明确指出，NT-proBNP参考范围可能受地域和种族差异影响，在分析检测结果的意义时需要特别注意，并建议实验室建立特定种族和区域的参考区间[1-2]。目前中国地区实验室采用的参考区间基本是沿用生产厂商提供的来源于欧美人群的资料，而国内北京、上海、青岛等地有研究显示，中国地区表面健康人群的参考值均低于欧美人群[3-6]。

我国藏族人群长期在高寒地带生活，有研究表明，处于高海拔地区的藏族人群，为适应低氧环境，心脏结构存在潜在变化，当久居或世居高原环境的居民进入平原环境，去除了高原缺氧的影响后，其心脏结构及功能是否恢复？反映心肌容量负荷及室壁压力的标志物——NT-proBNP水平与长期在平原地区的人群相比是否有差异？目前少见报道，本研究拟通过调查成都地区藏族和汉族表面健康人群NT-proBNP水平，以期为这一特定人群心脏健康评估提供一定的科学依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年9-12月在四川大学华西医院西藏成办分院体检的藏族人群425例作为观察组，另选同期体检的成都地区汉族人群422例作为对照组。观察组425例中男212例，女213例；年龄19～79岁，平均(42.42±13.18)岁；心率为(72.88±8.76)次/分；离开高原环境进入平原时间均>12个月。对照组422例中男210例，女212例；年龄18～80岁，平均(43.16±15.2)岁；心率为(77.10±7.92)次/分。所有研究对象均为表面健康人群，即排除心血管系统疾病、呼吸系统疾病、糖尿病及肾脏病，且血脂、血糖、肝、肾功能检测均在参考范围内者。2组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。2组心率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。本研究经本院生物医学伦理审查委员会批准，所有研究对象均知情并签署同意书。

1.2方法

1.2.1血清NT-proBNP水平检测 采集所有研究对象空腹静脉血3 mL，2 h内分离血清，24 h内检测血清NT-proBNP水平。使用Roche Cobas e601电化学发光全自动免疫分析仪及配套NT-proBNP检测试剂、定标液及质控品完成NT-proBNP的检测，NT-proBNP的批内和日间的精密度均符合要求，最低检测限为5 ng/L。

1.2.2其他生化指标检测 所有研究对象均采用Roche Cobas 8000全自动生化分析仪及配套检测试剂、定标液及质控品检测血清生化项目，包括：三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、血糖(GLU)、尿素(UREA)、肌酐(Scr)、尿酸(UA)。

2 结 果

2.12组研究对象部分生化指标检测结果比较 2组的TC、GLU、Urea水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但TG、UA、Scr水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组研究对象部分生化指标检测结果比较

2.22组研究对象NT-proBNP水平比较 观察组NT-proBNP水平为65.23(35.39,118.60)ng/L，高于对照组的26.52(10.44,52.85)ng/L，差异有统计学意义(P<0.05)。按性别、年龄段分组，观察组中相同性别和年龄段的NT-proBNP水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；且同组中女性NT-proBNP水平均高于男性，且NT-proBNP水平均随年龄的增长而呈现升高趋势，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2、图1、图2。

表2 不同性别和年龄2组研究对象NT-proBNP水平比较[M(P25,P75),ng/L]

图1 2组研究对象NT-proBNP水平箱式图

图2 观察组中不同性别、年龄研究对象的NT-proBNP水平箱式图

2.3观察组NT-proBNP水平与厂商说明书NT-proBNP参考区间比较 由于NT-proBNP高值与临床心脏疾病的发生和预后密切相关，故其参考区间上限仅考虑取单侧95%界值(P95)，观察组NT-proBNP单侧界值P95为男190.38 ng/L，女302.16 ng/L，均高于美国食品药品监督管理局(FDA)建议的<75岁人群参考值上限(125 ng/L)。观察组中NT-proBNP水平<125 ng/L者构成比仅为76.7%，而NT-proBNP水平<300 ng/L构成比则为96.94%。见表3。

表3 不同性别和年龄观察组研究对象的NT-proBNP水平单侧界值P95情况

续表3 不同性别和年龄观察组研究对象的NT-proBNP水平单侧界值P95情况

3 讨 论

1988年，日本学者首次从猪脑中分离得到脑钠肽(BNP)，它是一种具有利尿、利钠、扩血管和降压作用的多肽[7]，主要存在于心室隔膜颗粒中，当心室的容积扩张和压力负荷增加时，脑钠肽前体(proBNP)的合成和分泌增加，当proBNP分泌或进入血液时，分解为具有生物活性的BNP及没有生物活性的NT-proBNP[8-9]。其中NT-proBNP因半衰期较BNP长，且血中水平较高，被认为是较好的反映心脏功能的标志物。国内外心力衰竭诊断治疗指南[10-11]均推荐NT-proBNP用于协助心力衰竭的临床诊断和预后判断。

NT-proBNP的参考区间一般沿用生产厂商来源于欧美人群数据的使用说明书，美国FDA和Roche公司建议健康人群NT-proBNP的参考区间为75岁以下者<125 ng/L，75岁以上者<450 ng/L。欧洲男、女NT-proBNP有不同的参考区间，其中<50岁者，男<84 ng/L、女<155 ng/L；>50岁者，男<194 ng/L、女<222 ng/L[12]。我国潘柏申等[3]研究显示，中国表面健康人群的NT-proBNP水平明显低于国外(欧美)人群，建议NT-proBNP参考区间：<65岁者，男<78 ng/L，女<107 ng/L；>65岁者，男≤148 ng/L，女≤220 ng/L。

在本调查中，观察组NT-ProBNP水平均明显高于对照组，且在不同性别、不同年龄组，均存在此现象。观察组的NT-proBNP单侧界值P95分别为男190.38 ng/L，女302.16 ng/L，均高于美国FDA建议的75岁以下者参考值上限及我国其他地区汉族人群(本研究中>75岁以上体检者仅7例，均并入>60岁组)；观察组中NT-proBNP<125 ng/L者构成比为76.71%，20.00%以上的观察组研究对象NT-proBNP单侧界值P95高于美国FDA建议的参考区间上限。

有文献报道，高原低氧环境会引起肺血管收缩以达到通气灌注匹配的目的，但这种适应性反应会造成肺动脉高压[13]，机体为克服这种情况，右心及流出道内径会自发增大，心室容积扩大，流出道阻力减少，同时相应的心室会适当增厚，增加右心排血量，改善肺部血流，从而提高氧浓度，缓解低氧环境对机体产生的不利影响。肺动脉高压是高海拔长期生活人群右心结构改变的最主要原因，而这种肺动脉高压将随海拔高度增加而相应增加，且与遗传因素也有关系[14]。MELLOR等[15]的研究认为在高海拔地区，随着肺动脉压力的升高，NT-proBNP水平也将随之升高。

当久居或世居高原环境的居民进入平原环境后，其高原低氧环境逐渐消除，需要重新适应平原富氧环境，会出现逐渐消除对高原低氧环境所获得的适应性而重新适应平原环境的变化，称为高原脱适应。赵峰仓等[16]研究了高原藏族青年人群移居平原后心脏结构和肺动脉压变化发现，当进入平原后，高原藏族人群肺动脉压逐步恢复，但心脏结构尤其右心房室内径均明显大于平原地区人群，即心脏结构未随进入平原时间的延长而发生恢复性改变。有学者认为高原居住者进入平原后，去除了高原缺氧环境的刺激，这些人就不再承受健康方面的威胁[17-18]。RAO等[19]的研究发现，当高海拔居民进入平原，心脏每搏指数明显升高，心率明显下降，而心脏指数保持不变。潘韫丹等[20]也观察到西藏高海拔地区儿童在低海拔地区接受手术时，其NT-proBNP水平明显高于低海拔地区儿童。

本研究对象为离开高原地区至少1年的藏族表面健康人群，其本身已存在适应性的右心室容积扩张，虽已离开高原缺氧环境，但其NT-proBNP水平仍比平原地区健康人群偏高，说明其适应性心室容积扩张并未发生恢复性改变。如仍然使用NT-proBNP水平<125 ng/L作为参考值评估此类人群心脏功能时，极易导致假阳性。根据本研究结果，对于久居高原返回平原的藏族人群，建议其NT-proBNP参考范围可设置为男<200 ng/L，女<300 ng/L。同理，此类人群如出现心功能不全或心力衰竭，其NT-proBNP水平极可能也会比汉族人群同级别心力衰竭患者水平更高，因此对于平原地区藏族人群诊断心力衰竭的NT-proBNP临界值(cut-off值)，有待后期更进一步研究，建议同时结合临床症状、影像学资料等进行诊断和分级。

同时在本研究中发现，观察组平均心率为(72.68±8.76)次/分，明显低于对照组的(77.8±8.22)次/分，此现象与文献[19]一致，提示移居平原后，观察组依然存在右心室适应性增大，其心脏每搏指数明显升高，心率明显下降，而心脏指数则保持不变，其心脏功能仍然是正常的。另外，本研究还发现，观察组NT-proBNP水平受年龄、性别影响，女性NT-proBNP水平比男性高，且随着年龄增长NT-proBNP水平有升高趋势，这与国内外相关研究一致[3-6]。本研究尚缺乏高原地区健康藏族人群NT-proBNP相关数据，有待后期获得相关数据后进一步调查和比较。

综上所述，成都地区藏族表面健康人群虽已脱离高原环境，但其对缺氧环境的适应性心室扩张并未因迁移至平原地区而恢复，从而造成其NT-proBNP水平相比汉族表面健康人群明显升高。建议对成都地区藏族表面健康人群设定其参考范围及诊断心力衰竭的cut-off值，在使用NT-proBNP水平对心血管疾病进行临床诊断、预后判断以及指导治疗时应同时结合临床症状、影像学资料。