秘乐 范绍辉 徐宇 舒小燚 王红嫚

遵义医科大学第五附属(珠海)医院呼吸与危重症医学科519100

急性肺损伤 (acute lung iniury,ALI)/ARDS是非心源性因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤,导致急性、顽固性呼吸窘迫。2012年柏林定义取消了ALI命名,将本病统称为ARDS[1],但在动物实验研究中暂无统一的命名标准。其发病机制复杂,尚无有效治疗措施。高迁移率族蛋白B1 (high-mobility group box 1 protein,HMGB1)可能是启动、维持和加剧瀑布式炎症级联反应的重要晚期炎性因子[2-4]。当细胞外的HMGB1结合到细胞表面受体时,如晚期糖基化终产物受体 (receptor for advanced glycation end products,RAGE),Toll 样受体(Toll-like receptors,TLR)家族中的TLR2、TLR4[5]、TLR9[6]及趋化因子CXCL12[7]等,可激活下游通路,诱导转录多种炎性因子[8]。近年来,HMGB1-TLR4/RAGE信号通路在ALI/ARDS中的作用逐渐引起大家关注,而寻找炎症相关的潜在分子机制可能有助于确定ALI/ARDS新的治疗靶点 (图1)。

1 HMGB1与ALI/ARDS

1.1 HMGB1的结构、分布与功能 人类HMGB1基因位于13q12染色体上。HMGB1 是一种有215 个氨基酸的单链蛋白,由A-box、B-box和C-tail 3个结构域组成,其中B-box具有炎症活性,而A-box对B-box有一定的拮抗作用[9]。HMGB1 广泛存在于淋巴、脑、肺、肝、心、肾、脾等组织细胞中[10]。正常生理条件下,HMGB1作为一种胞核内DNA 结合蛋白,表达量稳定在基础水平,在基因转录、基因调节及DNA 修复重组等过程中起重要作用[9,11]。在细胞应激、活化或凋亡、死亡过程中,HMGB1转移至胞质和胞外基质[12-13],与相应受体结合,介导TLR4/RAGE等众多下游信号通路参与免疫炎症反应。

图1 HMGB1-TLR4/RAGE相关信号通路

1.2 HMGB1在ALI/ARDS中的作用

1.2.1 HMGB1 放大炎症级联反应 HMGB1 作为ALI/ARDS炎症反应进程中重要的晚期炎性因子,从胞核移至胞质,再由炎症细胞将其释放到胞外,可诱导炎性因子释放、细胞聚集[13]、细胞分化[14]、细胞极化[5]等多种反应。……