常燕 关志伟 姚树林 徐白萱 张锦明

神经元细胞外 β 淀粉样蛋白（amyloid βprotein, Aβ） 沉积是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）最主要的脑内神经病理学特征之一，Aβ 对AD 的发病起着重要作用；但有研究[1-2]发现在认知功能正常人群脑内也可以出现Aβ 沉积。正电子发射体层成像（PET）能够在活体内进行早期特异性神经显像以及无创性可视化定量检测脑内Aβ[3]。碳11-匹兹堡化合物（11C-PittsburghcompoundB,11CPIB）是最早广泛应用的淀粉样蛋白示踪剂，2004 年首次用于AD 脑显像研究，11C-PIB 能够迅速进入AD 病人脑组织与Aβ 特异性结合；而正常人脑皮质内无Aβ 沉积，11C-PIB 进入脑血流后很快地从正常脑组织中清除，从而形成较高的显像对比度；但由于11C 的物理半衰期较短，限制了11C-PIB 的临床应用[4]。美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准了3 种氟-18 标记的Aβ 示踪剂，包括18F-Florbetapir（AV－45）、氟18-氟比他班（FBB；AV-1）和18F-Flutemetamol，其中18F-FBB 具有良好的脑部动力学特征，与Aβ 具有较高的特异性结合力，而且不与脑组织中的tau 蛋白或α-突触核蛋白结合[5]。因此，可以采用18F-FBB 作为示踪剂来检测和评估脑内Aβ 斑块。国外对Aβ 示踪剂18F-FBB已进行多期、多次临床试验研究[6-8]，而目前国内尚未见有关18F-FBB 显像研究的相关报道，尤其是与常用Aβ 斑块示踪剂（11C-PIB）的对照研究，因此本研究探讨Aβ 示踪剂18F-FBB 在认知功能正常中国人群脑内的分布特征及安全性，以评估其在中国人群的适用性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性纳入2019 年1—10 月间在解放军总医院第一医学中心诊断为认知功能正常受试者 31 例，其中男14 例，女 17 例，年龄 55~85岁，平均（65.0±7.69）岁。其简易精神状态检查量表（mini mental state examination,MMSE）评分为（29.1±0.76）分，受教育程度均为初中毕业及以上。全部受试者均行18F-FBB PET/CT 脑部显像。从中随机选取6 例作为对照[男 2 例，女 4 例，年龄 57~76 岁，平均（66.0±7.19）岁]，于 1 周后再进行11C-PIB PET/CT 脑部显像。纳入标准：①愿意配合神经心理检查；②临床痴呆量表（clinical dementia rating,CDR）评分为0分；③认知功能正常，MMSE 评分＞27 分。排除标准：①对实验药物或其任何成分过敏和/或对药物或过敏原有严重过敏反应史；②服用过影响认知功能药物者；③有酒精或药物滥用/依赖史；④有影响认知功能的神经系统疾病、严重的内科疾病及脑部外伤史。本研究经医院伦理审查委员会批准（S2018-166-01），PET/CT 检查前受试者或家属签署知情同意书。

1.2 设备与方法 采用北京瑞达福明科技有限公司提供的11C-PIB 药物前体及北京先通国际医药科技股份有限公司提供（为德国ABX 公司生产）的18F-FBB 药物前体，依据文献[9]中合成示踪剂的方法由本科室自行合成11C-PIB 及18F-FBB。其中，18FFBB 合成时先用18F-淋洗液将18F-离子淋洗至国产氟多功能自动化模块反应瓶中，经除水-亲核-水解-中和反应后，放入高效液相色谱仪（HPLC）半制备柱分离，收集产品峰，整个过程大约需要36 min，放射化学纯度>95%，平均比活度为337.5 GBq/μmol（222~453 GBq/μmol）。18F-FBB 以 3.7~5.5 MBq/kg体质量经肘静脉注射，于90min、110min 行PET/CT 扫描。11C-PIB 以3.7~7.4 MBq/kg 体质量经肘静脉注射，于 40min、55min 行 PET/CT 扫描。采用德国 Siemens Biograph Truepoint 64 PET/CT 设备进行扫描，取仰卧位，扫描范围自颅顶至颅底，定位线平行于颅脑听眦线。先行CT 扫描，扫描参数：管电压120 kV，管电流110 mA，层厚5 mm，层间距5 mm，FOV 50 cm×50 cm，螺距 0.65，旋转时间 0.5 s/r；然后采集 PET 图像，扫描参数：3D 模式采集 15 min，采用 TrueX 重建，矩阵 336×336，FOV 21.6 cm×21.6 cm，15 min/床位，共采集1 个床位，层厚5 mm。采用迭代算法重建图像，获得冠状面、横断面及矢状面CT、PET 及PET/CT 融合图像，将所有数据传至MedEx 工作站进行处理。

1.3 影像分析及显像标准 由核医学科2 名主治医师分别独立分析18F-FBB 及11C-PIB PET 影像，意见不一致时由第3 位副主任医师判读作为最终结果。视觉定性评估18F-FBB 及11C-PIB 2 种示踪剂的分布特征，观察分布脑区、脑内灰质是否有明确的放射性摄取，根据PET 伪彩图中色带的不同颜色区分放射性摄取的高低，并依据显像标准确定PET显像呈阳性或阴性，从而反映脑内是否有Aβ 沉积。18F-FBB PET 影像观察分析双侧的外侧颞叶、额叶、后扣带回/楔前叶和顶叶[10]，11C-PIB PET 影像观察分析双侧额叶、顶叶、枕叶、颞叶、皮质下结构及小脑半球皮质等脑区。阴性显像标准：18F-FBB PET 影像中上述观察脑区的灰质内示踪剂摄取均低于相邻白质，灰质与脑白质分界清晰；11C-PIB PET 影像上大脑皮质及皮质下结构、小脑均未见放射性摄取，仅在脑白质见少量放射性摄取。阳性显像标准：18FFBB 及11C-PIB 相应观察脑区存在放射性摄取，且较白质为著。

1.4 不良事件 观察并记录所有受试者注射18FFBB 后出现的不良事件，包括自觉症状和体征，以及症状的发生时间、严重程度、治疗措施、转归、结束时间等。本研究采用通用不良事件术语标准（CTCAE，5.0 版）[11]对不良事件的严重程度进行分级：1 级为轻度，无症状或症状轻微，仅为临床或诊断所见，无需治疗；2 级为中度，需要较小、局部或无创性的治疗，与年龄相当的工具性日常生活活动受限；3 级为严重或具有重要医学意义而不会立即危及生命，导致住院或者延长住院时间，致残，日常生活活动受限：4 级为危及生命，需要紧急治疗；5 级为与不良事件相关的死亡。

2 结果

2.1 2 种放射性示踪剂的正常分布特征18F-FBB扫描初期（注射后90 min）PET 影像显示大脑皮质区域清晰，左右对称；皮质下各神经核团清晰对称，放射性摄取较皮质高；双侧小脑对称显影；白质显影。扫描后期（注射后110 min），当18F-FBB 结合达到明显稳定状态时，小脑皮质放射性摄取在所有受试者中未见显著差异，大脑皮质及皮质下核团、小脑的放射性摄取均已基本清除，脑结构分辨不清；双侧腮腺腺体可见18F-FBB 浓聚，头皮及颅骨显像。11C-PIB 扫描初期（注射后40 min）PET 影像显示大脑皮质及两侧海马区域显影清晰；皮质下各神经核团结构完整、清晰对称，放射性摄取较皮质及海马区高；双侧小脑对称显影；白质显像欠清晰。扫描后期（注射后55 min）后皮质及皮质下神经核团、脑桥和小脑放射性摄取均已基本清除，脑结构分辨不清。详见图1。

2.2 2 种放射性示踪剂PET 显像结果 30 例（30/31 例，96.8%）受试者18F-FBB PET/CT 呈阴性显像，1 例（3.2%）呈阳性显像，示踪剂18F-FBB 主要浓聚于眶上额叶及外侧颞叶。5 例（5/6 例，83.3%）受试者11C-PIB PET/CT 呈阴性显像，1 例（16.7%）呈阳性显像。2 种检查呈阳性显像者为同一受试者。18F-FBB的白质放射性摄取明显高于11C-PIB（图2）。

图1 受试者女，65 岁。18F-FBB 及11C-PIB PET 正常（阴性）影像。A、C、E 图和 B、D、F 图分别为 18F-FBB 和 11C-PIB 的横断面、冠状面、矢状面影像。18F-FBB 和11C-PIB PET 影像显示白质明显非特异性摄取，其余皮质各叶均未见放射性摄取。图中色带红色代表放射性摄取最高，紫色代表放射性摄取最低，由红色、橙色、黄色、绿色、蓝色至紫色，放射性摄取依次降低（图 2 同）。

图2 受试者男，70 岁。18F-FBB 及11C-PIB PET 异常（阳性）影像。A、C、E 图和 B、D、F 图分别为 18F-FBB 和 11C-PIB 的横断面、冠状面、矢状面影像。18F-FBB 及11C-PIB PET 影像均显示眶上额叶及外侧颞叶见放射性摄取。18F-FBB 的白质放射性摄取明显高于11C-PIB。

2.3 不良事件 31 例受试者中有10 例（32.3%）出现至少一种不良事件。包括：①血常规检查：轻度贫血1 例，轻度炎性细胞升高3 例，轻度血小板异常1例。②尿常规检查：红细胞阳性2 例，白细胞阳性1例，尿蛋白阳性5 例。③血生化检查：肌酸激酶升高1 例，总胆固醇升高1 例，三酰甘油升高2 例，低密度脂蛋白胆固醇升高2 例。此外，有5 例受试者出现非药物相关不良反应（收缩压轻度升高2 例，窦性心动过缓1 例，窦性心动过缓、左心室高电压1例，房颤 1 例），严重程度均为轻度（1 级），未采取任何治疗措施。无因不良事件导致暂停试验或退出试验，无死亡事件。

3 讨论

18F-FBB 是一种新型的 Aβ 显像剂，2014 年经美国FDA 认证上市，对沉积的Aβ 斑块有很高的特异性亲和力。采用放射自显影法并经免疫组化染色和Bielschowsky 染色技术验证，表明18F-FBB 与脑内的Aβ 斑块具有较高的结合能力；其不与脑组织中的tau 蛋白或α 突触核蛋白结合，但与Aβ 特异性结合，可在活体内直接反映脑内淀粉样蛋白沉积的部位，能无创性地观察脑内Aβ 沉积的变化，从而做出定性判断[5]。11C-PIB 是较早应用于Aβ 斑块PET/CT 成像的放射性示踪剂，典型AD 病人11CPIB 沉积于额前叶、内侧顶叶、外侧顶叶、部分外侧颞叶，而丘脑、初级视觉皮质、感觉/运动区域、小脑无放射性分布[12-13]。

3.118F-FBB 和11C-PIB 的正常分布特征18F-FBB脑内分布特征为注射药物后通过血脑屏障，与白质的非特异性结合度较高，于注射药物后110 min 皮质放射性已基本清除。注射11C-PIB 后40 min 大脑皮质及双侧海马区域显影清晰，而白质显像欠清晰，55 min 后被清除。在认知功能正常的受试者中，2 种示踪剂洗脱表明大脑皮质中无淀粉样蛋白物质沉积，示踪剂注射后即可进入大脑呈血流相，由于不存在淀粉样蛋白的特异性结合位点，2 种示踪剂可以被清除出大脑内结构。18F-FBB 是目前最理想的正电子显像核素之一，相比11C-PIB 具有以下优势：①具有合适的半衰期（110 min）[14]，克服了11CPIB 半衰期短(20.4 min)的劣势[4]，便于药物制备，有利于开展淀粉样蛋白显像剂的PET 研究；②具有适中的能量；③与Aβ 具有很高的蛋白亲和力[15]，可以通过淀粉样蛋白在脑内的沉积评价病情的严重程度。此外，本研究中部分受试者双侧腮腺腺体可见示踪剂18F-FBB 浓聚，考虑为18F-FBB 非特异性摄取；头皮及颅骨显像，笔者推测可能与体内分解氟离子有关，国外既往相关研究尚未见报道。

3.218F-FBB 和11C-PIB 的PET 显像结果 在18F-FBB定性影像分析中，31 例受试者中有30 例（96.8%）为PET 阴性显像。一项对白种人进行的18F-FBBⅡ期临床试验结果显示，68 名健康受试者中有62 名（91.2%）为PET 阴性显像；采用18F-FBB 的全球Ⅲ期临床试验研究[16]显示，27 例脑部组织病理性检测无 Aβ 沉积的受试者中有 24 例（88.9%）为 PET 阴性显像。本研究结果与上述研究结果相似，表明对于认知功能正常的不同人种，18F-FBB 对脑内部Aβ沉积的示踪效果一致。本研究在使用11C-PIB 的对照研究中，6 例受试者中5 例为PET 阴性显像，而且与11C-PIB 相比，18F-FBB 在脑白质区域有较高的非特异性摄取，这使得核医学科医生阅片时具有一定困难，但目前国际上已经规范了18F-FBB 影像评阅方法[10]，在一定程度上提高了诊断的准确性。

本研究31 例受试者中有1 例（3.2%）表现为2 种示踪剂PET 影像均呈阳性显像，示踪剂主要浓聚于眶上额叶及外侧颞叶。这例受试者为75 岁男性，无痴呆家族病史，无认知功能障碍病史，无主、客观记忆减退，这也证实了淀粉样蛋白沉积确实存在于认知功能正常的人群中，但本研究中这例出现的比例（3.2%）明显低于既往国外的研究结果（16%~30%）[7,17]，可能与本研究执行较为严格的纳入及排除标准有关。

3.3 不良事件 本研究中不良事件的严重程度均为轻度（1 级），在研究期间均未采取任何治疗措施。这些使用18F-FBB 的安全性结果与国外临床试验的研究[6]结果基本一致，注射18F-FBB 的受试者中观察到的最常见的药物不良反应为注射部位水肿、刺激、疼痛；所有不良反应均为轻至中度，且持续时间短，未出现与本品给药直接相关的严重不良事件。一项国外Ⅱ期临床试验研究[5]报道了29 例因注射18F-FBB 药物进行PET 成像引起的不良事件（14 例受试者认知功能正常），结果显示最常见的不良反应是与给药途径有关的注射部位及首次注射失败而改变部位引起的疼痛；疲劳、热感、血压升高、血肿和双手颤抖5 个不良事件均与示踪剂有关。在本研究中2 例受试者出现收缩压轻度升高，于扫描完成半小时后血压恢复正常。本研究的安全性数据进一步验证了18F-FBB 是一种安全和耐受性良好的放射性示踪剂。

综上所述，本研究结果表明在认知功能正常的中国人群中，18F-FBB 的分布特征为白质显著非特异性摄取。在受试者中注射18F-FBB 未见明确与药物相关的严重不良反应，提示18F-FBB 是一种安全性良好的药物，可以无创性地评估脑内Aβ 的沉积，有重要临床应用价值。但是，本研究尚存在一定局限性，分析方法仅采用视觉分析法，未能采用自动脑区分割后获得以小脑为参考区的标准化摄取值比率，后续将对数据进行深入分析或加大样本量获得更多的数据进行研究。