尹喜娟，徐勇，朱立峰

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）是以动脉粥样硬化病变为发病基础，可形成血栓，引发血管堵塞，造成心肌缺血，发病率逐年升高，对人类健康构成极大威胁[1]。CHD的发病与环境、遗传、高血脂、高血压、高血糖及炎症等因素有关[2]。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是恢复病变冠脉血流最为常用的手段，可恢复冠状动脉（冠脉）和其分支动脉血流灌注，改善缺血性心肌的炎症状态[3]。研究显示，非对称性二甲基精氨酸（ADMA）是一种甲基化精氨酸，在早发性冠脉疾病中呈现高水平，可能与疾病进展有关[4]。另有研究显示，脂联素（ANP）是一种脂肪细胞分泌的特异激素蛋白，在冠脉疾病血浆中水平过低，其可能与动脉粥样硬化相关，ANP可能参与并影响疾病发展过程[5]。但CHD患者术后血清ADMA、ANP水平与微血管阻力指数（IMR）的关系尚无相关报道，本研究旨在通过检测ADMA、ANP在CHD患者PCI术前、术后水平，分析两者术后水平与IMR的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月~2019年11月于河南省南阳市第一人民医院心内科收治并行PCI术的CHD患者93例进行研究（CHD组），其中男性52例，女性41例；年龄36~70岁，平均年龄（52.14±13.52）岁。诊断标准：根据《冠心病诊治指南》有关CHD诊断标准进行判定[6]。纳入标准：入选患者均符合CHD相关评判标准；结合临床表现并经心肌酶学、心电图及冠脉造影诊断并确诊；生理病理检查资料完整。排除标准：合并急慢性感染、免疫性疾病者；近半年内有脑血管意外、手术或永久心脏起搏器置入者；严重肝肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病、慢性结缔组织疾病、恶性肿瘤者；应激性心肌病、风湿性瓣膜性心脏病、肥厚性心肌病、先天性心脏病、心肌炎、肺源性心脏病者；中毒性肝炎、脂肪肝、胆囊炎、胆石症者。

选取本院同时间段内体检正常者96例进行对照研究（健康组），其中男性50例，女性46例；年龄35~69岁，平均年龄（51.86±13.43）岁。体检正常者经病史询问，超声心动图显示心脏功能正常，未服用激素、近期无炎症，排除肥胖、高血脂、高血压、糖尿病等及其他心血管疾病。两组患者在性别比、年龄差异等方面无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。另收集两组体质指数（BMI）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）等临床资料。所有受试者或其直系亲属均知情同意，并签署知情同意书，本研究获得本院伦理委员会审核批准。

1.2 试剂与仪器 人ADMA酶联免疫吸附剂测定（ELISA）试剂盒（货号：DG11383H北京冬歌博业生物科技有限公司）；人ANP ELISA试剂盒（货号：YM-SZ0122上海远慕生物科技有限公司）。心电图机（型号：ECG2340 2350上海企伟实业有限公司）。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 CHD患者PCI均在C型臂数字减影造影机下进行左右冠脉造影，由两名经验丰富的PCI介入治疗医师完成造影和支架植入或球囊血管成形术，治疗成功标准：病变血管残余狭窄＜39%，血管管腔直径较术前增加20%，且不伴有严重并发症。

1.3.2 样本采集 采集CHD患者PCI前24 h、后24 h及体检健康者清晨空腹肘静脉血3~4 ml，静置35 min，3850 r/min离心8 min，分离血清，分装于无菌EP管中，密封冻存于-80℃冰箱中待测。

1.3.3 测定血清ADMA、ANP水平 检测所有研究对象冻存血清样本中ADMA、ANP水平，具体检测步骤严格按照ADMA、ANP ELISA试剂盒说明书进行。

1.3.4 测定IMR CHD患者PCI前均常规服用双联抗血小板药物，术中将冠脉导管插入患者冠脉中，并将导管套置于右股动脉，将200 μg硝酸甘油注入冠脉，充分扩张。推送冠脉温度/压力导丝至冠脉口处，校准压力和温度信号，将导丝头端置于狭窄远端至少2/3处。通过右股动脉注射140 μg/（kg·min）腺苷。在目标冠脉中检测CHD患者PCI术前24 h、术后24 h的IMR：利用注射器从指引导管内推注3 ml生理盐水，记录热稀释曲线，计算两条热稀释曲线间的时间差，以及盐水从指引导管至导丝头端温度感受器的时间（平均传导时间Tmn），重复检测3次，取其平均值。记录冠脉口压力Pa和狭窄远端动脉压力Pd。球囊扩张时，记录冠脉楔压Pw。测定IMR，其中IMR计算公式：IMR=Pa×Tmn×[（Pd-Pw）/（Pa-Pw）]。

1.4 统计学方法 使用SPSS 22.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量数据以均数±标准差（±s）形式表示，两组间数据比较，进行独立样本t检验；计数数据以“例”表示，进行卡方检验；采用Pearson法分析CHD患者术后血清ADMA、ANP水平与IMR的相关性。当P＜0.05时，差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 与健康组相比，CHD组BMI、TC、TG水平较高（P＜0.05），年龄、男女比等均无明显差异（P＞0.05），表1。

2.2 两组血清ADMA、ANP水平及IMR比较 与健康组相比，CHD组患者血清ADMA水平及IMR水平均明显升高（P＜0.05），血清ANP水平明显降低（P＜0.05），表2。

2.3 CHD组术前、术后血清ADMA、ANP水平及IMR比较 与CHD术前组相比，术后组患者血清ADMA水平明显降低（P＜0.05），血清ANP水平及IMR明显升高（P＜0.05），表3。

2.4 CHD患者术后血清ADMA、ANP水平与IMR的关系 Pearson法相关性分析显示，PCI术后患者血清ADMA水平与IMR呈负相关（r=-0.621，P＜0.05），PCI术后患者血清ANP水平与IMR呈正相关（r=0.578，P＜0.05），图1~2。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

注：BMI：体质指数；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油

指标 健康组（n=96）CHD组（n=93）χ2/t值P值年龄（岁） 51.86±13.43 52.14±13.52 0.143 0.887男/女 50/46 52/41 0.279 0.591 BMI（kg/m2） 23.22±1.67 25.73±1.85 9.797 ＜0.001 TC（mmol/L）4.22±1.88 6.35±2.40 6.804 ＜0.001 TG（mmol/L）1.58±0.64 2.76±0.92 10.263＜0.001

表2 两组血清ADMA、ANP水平及IMR比较（±s）

表2 两组血清ADMA、ANP水平及IMR比较（±s）

注：ADMA：非对称性二甲基精氨酸；ANP：脂联素；IMR：微血管阻力指数

组别 例数ADMA（μmol/L） ANP（mg/L） IMR健康组 96 0.57±0.23 18.04±6.34 -CHD组 93 1.13±0.38 5.72±2.27 19.51±5.52 t值 12.300 17.673 -P值 ＜0.001 ＜0.001 -

表3 CHD组患者术前、术后血清ADMA、ANP水平及IMR比较（±s）

注：ADMA：非对称性二甲基精氨酸；ANP：脂联素；IMR：微血管阻力指数

组别 例数ADMA（μmol/L） ANP（mg/L） IMR术前组 93 1.13±0.38 5.72±2.27 19.51±5.52术后组 93 0.52±0.24 8.66±3.02 22.03±5.86 t值 13.089 7.505 3.019 P值 ＜0.001 ＜0.001 0.003

图1 CHD患者术后患者血清ADMA水平与IMR的相关性

图2 CHD患者术后患者血清ANP水平与IMR的相关性

3 讨论

CHD病死率高、预后较差，严重威胁患者生理及心理健康[7]，寻找其发病的相关因素，及时干预，对改善患者生存质量具有积极的意义。

ADMA主要是由内皮细胞分泌的一氧化氮合酶（NOS）抑制剂，广泛分布于细胞、组织及体液中，可竞争性抑制NOS，使血管活性物质NO生成减少，引发血管内皮功能损伤，破坏内皮细胞合成及分泌的舒血管与缩血管物质平衡，促使血管平滑肌增殖，形成血栓、动脉斑块，加速动脉粥样硬化进程[8]。据文献报道，ADMA在冠脉疾病患者血清中水平明显上调，可能与内皮功能障碍及动脉粥样硬化发生有关，可用于评估冠脉硬化程度[9]。Xu等[10]研究认为ADMA在CHD患者血清中呈异常水平，其对稳定型CHD患者1年复发性心血管事件具有良好的预后评估价值。上述研究证实，异常水平的ADMA可能与动脉粥样硬化性心血管疾病密切相关。本研究中CHD组患者血清ADMA水平明显高于健康组，经PCI后，CHD患者血清ADMA水平明显降低，提示ADMA可能在CHD发病过程中发挥了重要作用，PCI有助于修复内皮功能。推测原因为PCI通过影响血管内皮组织承受剪切力时，增加二甲基精氨酸二甲基氨基酸水解酶活性，从而降低了血清ADMA水平。

ANP是一种具有保护作用的脂肪源性细胞因子，经血液循环到达全身各处，具有抗炎、增强胰岛素敏感性、降糖、维持机体代谢平衡、抗动脉粥样硬化作用[11,12]。研究显示，ANP在心肌梗死患者血浆中表达失调，可能与年轻时发生心肌梗死风险显著相关[13,14]。低水平ANP可能与炎症、内皮功能受损及导致再狭窄的血管平滑肌细胞增殖相关。Li等[15]认为ANP可有效抑制炎症，促进内皮愈合，并维持血管平滑肌细胞收缩表型，有望成为再狭窄的诊治靶标。以上研究表明，异常水平的ANP可能在冠脉病变疾病的病理发展中起重要作用。本研究中CHD组患者血清ANP水平明显低于健康组，PCI后，CHD患者血清ANP水平明显升高，提示ANP可能与CHD疾病进展密切相关，PCI可能改善患者血液炎症状态。

IMR是评价微循环功能最简单的定量指标，重复性良好，可准确评估冠脉微循环阻力值，不受冠脉狭窄程度影响[16]。研究表明，IMR可快速识别初次PCI后发生微血管功能障碍患者，有利于对微血管阻塞的严重程度进行分级[17]。另有研究表明，IMR在CHD患者进行PCI前后发生变化，其变化值可作为CHD患者PCI后心肌微循环损伤的早期预测指标[18]。以上研究表明，IMR有助于评估微循环功能损伤。本研究中CHD组术后IMR高于术前，提示CHD患者可能存在微循环损伤，PCI后微循环损伤加重。原因推测为，PCI时应激加强了冠脉微血管内皮炎症反应，从而加重冠脉微循环功能障碍。本研究显示，PCI后患者血清ADMA、ANP水平与IMR均有一定相关性，提示血清ADMA、ANP可能与微循环功能相互作用，进而协同影响CHD发生发展，但具体作用机制有待进一步研究。

综上所述，CHD患者血清ADMA水平上调，ANP下调，术后两者水平发生变化，与IMR有关，ADMA、ANP与微循环功能相互影响，共同影响CHD发展。但本研究样本量较少，可能引起结果偏差，后续将扩大样本量进行深入探究。