石雪丽，赵光宇，刘敬敏

我国高血压和冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的患病率和死亡率近年均呈现上升态势[1]。两者发病风险在病因学上密切相关，同时高血压是影响冠心病发生和预后的独立危险因素之一[2]，如何有效控制高血压合并冠心病患者的病情进展，已成为重要的研究课题之一。对于高血压合并冠心病患者，目前尚缺乏理想的针对性药物，临床治疗多以经验性方案为主[3]。苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片是固定剂量氨氯地平和阿托伐他汀的复方制剂[4]，利用氨氯地平钙离子拮抗作用，直接舒张血管平滑肌进而达到降压目的[5]；同时阿托伐他汀可选择竞争性抑制甲基羟戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶活性，从而降低总胆固醇[6]。本研究拟从药理学机制出发，综合分析氨氯地平阿托伐他汀钙片治疗高血压合并冠心病的临床疗效及对心血管活性肽和血管内皮功能的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组 选择2018年4月至2019年12月于保定市第三中心医院就诊的高血压合并冠心病患者，纳入标准：①符合高血压合并冠心病的诊断标准[7]；②出现心绞痛、心肌梗死等明显症状；③自愿签署知情同意书并同意配合检查；④体征稳定，无影像学检查禁忌证。排除标准：①继发性高血压；②妊娠期高血压女性；③合并有肝、肾或甲状腺功能损害、急慢性感染或恶性肿瘤者；④合并有急性心肌梗死或者陈旧性心肌梗死者；⑤非高血压冠心病所致出现类似心绞痛及心电图ST段改变者；⑥对已知的药物成分过敏者。共有269例患者进入本研究，当完成2周药物洗脱期后有39例患者失败脱落，被剔除研究。最终将230例患者按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组各115例患者，对照组给予氨氯地平片+阿托伐他汀片治疗，观察组给予苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙口服片+模拟剂治疗。对照组中男性78例，女性37例，年龄34.0~78.0岁，平均年龄（56.33±13.47）岁，病程1~26年，平均病程（8.67±4.90）年；观察组，男性64例，女性51例，年龄32.0~79.0岁，平均年龄（58.17±13.59）岁，病程1~27年，平均病程（8.92±5.17）年。本试验方案已获得我院医学伦理委员会审查批准。

1.2 治疗方法 入选患者首先进入为期2周的筛选导入期，如以前未使用过降压调脂类药物，则给予安慰剂；若以前服用过降压调脂类药物，则停药2周后进入试验。按照就诊顺序发放相应编号的药物。对照组口服苯磺酸氨氯地平片（络活喜，规格：5 mg/片，批号20180128，美国辉瑞制药公司生产），1片，1/d，同时口服阿托伐他汀钙（立普妥，规格：10 mg/片，批号20180314，辉瑞制药有限公司生产）1片，1/d；餐后口服。观察组口服苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀钙片[多达一，规格：5 mg/10 mg （氨氯地平/阿托伐他汀计），批号20171026358，美国辉瑞制药公司生产]治疗，1片，1/d，同时口服模拟剂（1片， 1/d），餐后口服，疗程为6个月，每月一次门诊复查。参加临床治疗期间，患者应尽量避免使用其他影响血脂、血压和心率的药物。

1.3 观察指标 治疗前和治疗6个月后检测患者血压、血脂、血浆心血管活性肽、血清炎症介质、血管内皮功能变化。分别采集空腹静脉血5 ml和3 ml，3000 r/min离心10 min，分离血清和血浆备用。上述指标检测均由医院检验科根据各试剂盒标准执行。采用BS-600全自动血液生化分析仪（深圳迈瑞）检测总胆固醇（TC）， 三酰甘油（TG），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。心血管活性肽采用酶联免疫吸附测定检测血浆Apelin、Salusins-α、Salusins-β、ghrelin水平。操作严格按照试剂盒说明书进行。患者安静状态下平卧10 min，放松，采用UNEXEF38G血管内皮功能检测仪检测右侧上臂肱动脉血管舒张末期内径（D1）和充气阻断股动脉血流5 min后的肱动脉内径（D2），每次记录3个心动周期取平均值，计算血管扩张功能（FMD），FMD=[(D2-D1)/D1]×100%，基于FMD评估血管内皮功能[8]：≥6.0说明内皮功能正常；否则怀疑内皮功能受损。采用双抗夹心ELISA和固相夹心ELISA检测血浆内皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平。

1.4 疗效评定标准[9]根据血压及心电图结果评定临床疗效，高血压：血压恢复正常或较治疗前舒张压下降幅度≥10 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）、收缩压下降幅度≥20 mmHg为显效；收缩压下降10~19 mmHg或舒张压下降≤10 mmHg并且恢复正常，或舒张压下降幅度＞30 mmHg为有效；否则为无效。心电图检查：静息心电图恢复正常或基本正常，心绞痛发作次数和持续时间减少＞80%则为显效；静息下心电图检测T波变浅幅度≥50%，ST段回升幅度≥0.05 mV，但并未恢复至正常，心绞痛发作次数明显减少超过50%视为有效，否则为无效。临床总有效率 =（显效例数+有效例数）/总例数 ×100%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行分析，计数资料以（±s）表示，采用独立样本t检验或配对样本t检验；计数资料以例（%）表示，比较用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。非劣效性检验设定δ按对照组疗效各率10%取值，进行单侧U检验（α=0.05），P＜0.05时认为观察组非劣于对照组。

2 结果

2.1 两组患者人口学及基线资料情况 比较两组患者年龄、性别、病程、体质指数（BMI）、药物治疗史、既往病史/伴随疾病等情况，具有可比性（P＜0.05），表1。

2.2 两组患者治疗情况及临床疗效比较 在试验过程中，对照组和观察组分别有2例和3例患者失访，失访率为2.17%；另外对照组有8例患者依从性差，而观察组患者依从性良好，观察组患者依从率高于对照组，差异有统计学意义（P=0.007）。治疗后，两组患者降压总有效率和冠心病总有效率比较，差异无统计学意义（χ2=0.195，P=0.659；χ2=1.845，P=0.174），经非劣效性检验，观察组降压总有效率（δ=0.092）和冠心病总有效率（δ=0.093）非劣效于对照组（u=3.420，P=0.006；u=4.217，P=0.001），表2。

表1 两组患者人口学及基线资料比较（±s）

表1 两组患者人口学及基线资料比较（±s）

注：BMI：体质指数；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；TG：三酰甘油；TC：总胆固醇

组别 对照组（n=115） 观察组（n=115）年龄（岁） 56.33±13.47 58.17±13.59男性（n，%） 78（67.83） 64（55.65）BMI（kg/m2） 23.36±2.67 23.78±2.62病程（年） 8.67±4.90 8.92±5.17降压药物治疗史（n，%） 86（74.78） 94（81.74）降脂药物治疗史（n，%） 28（24.35） 33（28.70）心率（次/min） 72.39±9.86 74.23±10.41收缩压（mmHg） 157.52±18.47 160.25±21.33舒张压（mmHg） 97.26±7.50 98.56±7.84 HDL-C（mmol/L） 1.14±0.23 1.18±0.27 LDL-C（mmol/L） 3.68±0.52 3.74±0.59 TG（mmol/L） 1.60±0.56 1.52±0.73 TC（mmol/L） 5.14±1.07 5.22±0.96

表2 两组患者临床疗效比较（n，%）

2.3 治疗前后血浆心血管活性肽指标比较 治疗前两组患者血浆Ap elin、Salusins-α、Salusins-β、ghrelin水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血浆Apelin、Salusins-α、ghrelin水平较治疗前升高，同时血浆Salusins-β水平则较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。另外治疗后和治疗前上述各指标的差值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。经非劣效性检验，观察组对血浆Apelin（δ=10 pg/ml）、Salusins-α（δ=0.21 ng/ml）、Salusins-β（δ=-0.18 ng/ml）、ghrelin（δ=0.32 pg/ml）水平的影响非劣效于对照组（u=2.258，2.116，2.789，2.107，P＜0.05），表3。

2.4 治疗前后血管内皮功能比较 治疗前两组患者血浆ET-1、NO水平以及FMD%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血浆ET-1水平较治疗前降低，同时血浆NO水平和FMD%则较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。另外治疗后和治疗前上述各指标的差值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。经非劣效性检验，观察组对血浆ET-1（δ=-3.67 ng/L）、NO（δ=1.6 μmol/L）水平和FMD%（δ=0.46 %）的影响非劣效于对照组（u=4.033，4.126，2.835，P＜0.05），表4。

表3 两组患者治疗前后血浆Apelin、Salusins-α、Salusins-β、ghrelin水平比较（±s）

表3 两组患者治疗前后血浆Apelin、Salusins-α、Salusins-β、ghrelin水平比较（±s）

组别 对照组（n=113）观察组（n=112）Apelin（pg/ml） 治疗前215.96±30.93 208.34±26.08治疗后259.85±38.62 253.92±40.76 Δ差值43.89±25.30 45.58±27.86 Salusins-α（ng/ml）治疗前0.87±0.36 0.86±0.44治疗后1.74±0.49 1.69±0.71 Δ差值0.87±0.42 0.83±0.39 Salusins-β（ng/ml）治疗前4.63±1.79 4.74±2.05治疗后3.75±1.42 3.90±0.82 Δ差值-0.88±0.39 -0.84±0.52 ghrelin（pg/ml） 治疗前1.84±0.33 1.78±0.35治疗后2.27±0.42 2.23±0.39 Δ差值0.43±0.65 0.45±0.79

表4 两组患者治疗前后血管内皮功能比较（±s）

表4 两组患者治疗前后血管内皮功能比较（±s）

注：EI-1：内皮素-1；NO：一氧化氮；FMD：血管扩张功能

组别 对照组（n=113） 观察组（n=112）ET-1（ng/L） 治疗前 74.35±17.80 76.58±18.34治疗后 58.69±15.47 59.72±9.13 Δ差值 -15.66±7.34 -16.86±9.38 NO（μmol/L） 治疗前 34.52±6.83 34.96±8.54治疗后 39.80±7.21 40.57±9.35 Δ差值 5.28±3.20 5.61±2.77 FMD（%） 治疗前4.85±2.13 4.80±1.91治疗后 6.02±1.87 5.93±1.26 Δ差值 1.17±0.93 1.13±0.86

2.5 治疗期间不良反应发生情况比较 治疗期间，两组患者均未出现严重不良事件，主要不良反应包括：面部潮红、头痛、头晕、乏力、食欲不振、便秘等，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。且经非劣效性检验，观察组不良反应发生率（δ=0.050）非劣效于对照组（u=4.758，P＜0.05），表5。

3 讨论

近年来，临床上越来越重视“特殊类型高血压”的概念，以高血压临床诊治的实际需求为基础，从全新视角去审视和防治疾病进展[10]。高血压是冠心病最重要的独立危险因素之一，60%以上的冠心病患者会伴发高血压，因此对高血压合并冠心病的治疗是心内科领域的重点关注的课题之一。对于此类患者除了考虑降压以外，更重要的是改善临床症状，减少心肌缺血发作频率和持续事件，降低心肌梗死和卒中的发生风险。

表5 两组治疗期间不良反应发生情况比较（n，%）

苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀钙片是一种固定剂量氨氯地平和阿托伐他汀的复方制剂。成分之一氨氯地平属于第三代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，相较于其他钙离子拮抗剂有起效快、血管平滑肌选择性高、不良反应少等优势，通过抑制钙离子渗透，直接解除平滑肌痉挛，降低外周血管阻力，改善血液流变学，从而达到降压目的[11]。氨氯地平还可选择性抑制钙离子跨膜进入心肌细胞，降低心肌负荷，减少心肌耗氧量，有效缓解心绞痛等症状[12]。既往一些临床研究中，原发性高血压合并冠心病患者口服苯磺酸氨氯地平片也获得了较理想的临床疗效。贺正波等[12]证实单纯给予氨氯地平治疗，高血压合并冠心病患者的降压总有效率超过70%，但对血脂代谢紊乱及血管内皮功能的影响不明显。高血压患者普遍存在血脂代谢异常，临床指南普遍建议提升高血压患者血压、血脂双达标率是预防冠脉粥样硬化进展的关键。阿托伐他汀属于良好的选择竞争性HMGCoA还原酶抑制，通过减少胆固醇合成、促进细胞表面LDL-C受体的合成，进而降低血液TC、TG、LDL-C水平[13]。在本项非劣效性试验中，观察组患者口服苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀片，而对照组分别口服苯磺酸氨氯地平片和阿托伐他汀片，两组降压和冠心病临床总有效率、不良反应发生率以及对心血管活性肽、血管内皮功能的改善作用相当，说明该复方制剂中的两种成分不仅药效学上相互兼容，协同发挥降压、降脂作用，且在药物副作用方面并无发生相加影响，因此该复方制剂疗效显著、安全性良好。最近的临床试验和荟萃分析证明，抗高血压和降脂疗法对预防心血管事件具有显著益处，指南支持采用综合方法降低心血管风险[14]。然而，在临床中很少有患者接受足够的抗高血压和降脂治疗。一些研究观察到，患者坚持抗高血压和/或降脂治疗的程度很低[15]。复方药物治疗通过同步治疗提高依从性，使药物治疗同时开始，减少药物负担和患者费用。结合抗高血压药物氨氯地平和HMG-CoA抑制剂（阿托伐他汀）的单片复方药物治疗是治疗心血管疾病两个主要危险因素的第一个固定剂量联合制剂。本研究的目的之一旨在验证复方药物在依从性方面是否优于单独的片剂治疗。结果显示观察组患者依从性优于对照组，但这是建立在处方续药率的基础上，患者服药的真实模式可能存在偏倚。但观察组患者依从性良好，可能会影响患者的最大临床获益。

为进一步证实复方制剂的临床疗效和安全性是否非劣效与分开单独服用的片剂，基于高血压合并冠心病患者的病理生理特点比较了两组血浆Apelin、Salusins、ghrelin、ghrelin水平和血管内皮功能。对于高血压患者，除了存在血管压力负荷增大以外，胆固醇合成增多，血脂大量沉着于血管壁，导致血液黏稠度和血流阻力增加。此外持续的高血压状态，使血流剪切力增加，血管呈微炎症状态，进而过度激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起血管内皮功能异常、心血管结构和功能病变等。心血管活性肽-Apelin、Salusins、ghrelin在血压升高、冠脉粥样硬化过程中都扮演着重要角色。例Apelin 属于血管紧张素受体相关蛋白的特异性内源配体，可通过刺激 NO 的产生和释放可实现血管舒张的目的[16]。Salusins和ghrelin可通过旁分泌或内分泌方式发挥血压调节作用[17]。Salusins包含两种分子亚型，Salusins-α亚型可刺激巨噬细胞中胆固醇酯的积累来抑制人泡沫细胞的形成，而Salusins-β则可加速血管内皮细胞的炎症反应，进而损伤血管内皮功能。本研究中，经6个月治疗后，两组患者血清炎性因子以及血浆Salusins-β、ET-1水平均显著降低，同时血管内皮功能改善显著，血浆Apelin、Salusins、ghrelin、NO水平升高，说明该复方制剂在诸多层面，包括药效学、药理学、病理生理学等多项指标中对高血压合并冠心病患者都可产生协同效益。

综上所述，苯磺酸氨氯地平阿托伐他汀片治疗高血压合并冠心病患者临床疗效显著，安全性良好，在降低血压和改善冠心病临床症状的同时，还可逆转病理性血管内皮功能异常，有利于减轻心脏负荷，降低心血管不良事件的发生风险。尤其是在提高患者服药依从性方面要优于同时服用2种药物，并具有便于服用与携带优势。