文俊贤，魏俊吉

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经外科，北京 100730

特发性颅内压增高(idiopathic intracranial hypertention，IIH)，也称做假性脑瘤，临床上常表现为头痛、视力下降、视乳头水肿、搏动性耳鸣，但患者的影像学检查却不能发现颅内病变，且脑脊液成分正常[1]。此病在育龄期肥胖妇女群体中多发[2]。IIH在一般人群中的年发病率为0.9/10万人，超过标准体重20%的22～24岁年轻女性发病率为19.3/10万[1，3]。目前由于病因不明确，对IIH的治疗主要采取药物及外科治疗手段降低患者颅压和缓解临床症状。

病理机制

关于特发性颅内压升高的病因仍然不明确，目前尚缺乏关于IIH病因的共识。主要理论为脑脊液循环功能紊乱，引起颅内脑脊液异常增多。传统的观点认为脑脊液生成增加、脑脊液流出道阻塞及静脉窦压力增加均是其发病机制。此外，激素分泌失调、家族遗传以及肥胖患者腹压增加也与IIH的发生有关[4- 5]。众所周知，脑脊液主要由脑室脉络丛产生，通过蛛网膜颗粒回收，持续处于不断产生、循环和回流的平衡状态中。正常成人脑脊液总量为90～150 ml，每天产生大约500 ml脑脊液，随着年龄的增长，脑脊液的生成也会逐渐减少，老年人脑脊液容量也更高，因此IIH主要在年轻人群体中多发[6]。但是，在脑脊液分泌过多的疾病中，一般会并发脑积水，出现脑室增大的表现，而在IIH患者中，脑室都是正常大小[7]，让部分学者对脑脊液生成增加导致特发性颅内压增高这个论点产生了质疑。

IIH主要影响肥胖女性这一群体，以前曾认为口服激素避孕药、生理性妊娠[8]以及女性甾体激素与此病的发生有关。可以在IIH患者脑脊液中发现雌二醇水平升高[9]。后来证明激素类避孕药和生理性妊娠与IIH之间无相关性[8，10]，可是女性甾体激素与IIH之间的关系目前尚不明确。此外，脂肪组织分泌的瘦素可以参与下丘脑的饱腹感和体重调节。与普通肥胖患者血清中瘦素含量降低不同，肥胖的IIH患者的脑脊液中瘦素水平很高。它可能会作用于脉络丛，导致脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)分泌增加，从而升高颅内压[9]。因此，有可能是女性激素与肥胖等其他因素之间的复杂关系共同导致了IIH。

此外，醛固酮增多与IIH有一定相关性。因醛固酮能作用于脉络丛的盐皮质激素受体，增强钠/钾泵的活性和数量，促进钠离子向脑室移动，从而产生促进CSF分泌的浓度梯度[11]；维生素A增多及减少时均会改变蛛网膜颗粒及其邻近结构，从而影响脑脊液排出，升高颅内压[6]；视黄酸增多能诱导中枢神经系统中神经甾体的合成，激活盐皮质激素受体，从而影响脑脊液循环；雌激素分泌增多可能会通过影响颅内水通道蛋白而影响水的交换，从而导致IIH[6]。不过这些理论目前仍缺乏明确的证据。

多年以来，很多学者认为静脉窦狭窄是IIH的主要病因。因为以往的研究显示，IIH患者中静脉窦狭窄的发生率为23%～93%[12- 14]。Rohr等[15]观察到大部分IIH患者存在横窦狭窄导致颅内静脉流出梗阻的情况，且经过治疗后，患者原本狭窄的静脉窦直径能恢复正常。然而更多的文献支持IIH患者出现静脉窦狭窄的情况可能是继发于脑脊液压力增高的特殊表现。当脑脊液压力升高时，脑脊液与静脉窦之间的透壁压差可能会导致后者受压变形，随之升高的静脉压力则会影响脑脊液吸收，并进一步升高颅内压，从而形成“正反馈回路”[6，16]。但是，因静脉窦狭窄继发的颅内压增高无法冠以“特发性”这一概念，根据目前医学界对静脉窦压力与颅内压关系的理解，将其命名为慢性颅内静脉高压综合症[17]可能更能体现疾病的特点。但是对于静脉窦正常的这一部分患者的确无法明确其确切的发病机制。

诊断及鉴别诊断

诊断IIH的诊断是一种排他性诊断。如果要考虑诊断患者为IIH，需要进行腰椎穿刺，记录腰穿压力；进行脑脊液蛋白、含糖量、细菌、病毒、真菌分析等检查；排除药物引起的颅内高压；还需要进行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和磁共振静脉成像(magnetic resonance venography，MRV)检查以排除引起颅内压升高或类似症状的其他疾病[18]。同时，部分影像学检查结果也可以提示患者为特发性颅内高压，比如眼球后部扁平、空蝶鞍、视神经蛛网膜下腔宽[18- 19]。横窦狭窄尤其是双侧静脉窦狭窄因具有较高的特异性和敏感性被认为是最有价值的MRV征象[19]。可是一旦有明确的病因诊断，从严格定义上来讲，是不能诊断为IIH的。自1937年Dandy[20]诊断标准发布以来，随着对颅内神经系统解剖和生理的认识增加以及影像学的更新发展，特发性颅内高压的诊断标准发生了很多变化。Friedman等[21]和Chatziralli等[22]在2013提出了目前最新的诊断标准，诊断IIH需满足以下1～5条标准，且不存在继发病因：(1)视乳头水肿；(2)除颅神经异常以外，其他神经系统检查正常；(3)脑部神经影像学检查(MRI和MRV)未发现造成颅内压升高的继发病因；(4)脑脊液成分正常；(5)腰椎穿刺开放压力升高(侧卧位>25 cmH2O)。如果患者满足上述2～5条标准，附加单侧或双侧外展神经麻痹，可以诊断为无视乳头水肿的IIH。

鉴别诊断对可导致颅内高压以及视乳头水肿症状的其他疾病，需要与之鉴别：颅内占位性病变(颅内肿瘤)、上矢状窦血栓形成、脑脊液产生增加(脉络丛乳头状瘤)、脑脊液吸收减少(蛛网膜下腔出血、细菌性或其他感染性脑膜炎后发生的蛛网膜颗粒粘连)、脑脊液循环通路梗阻(梗阻性脑积水)、恶性高血压、颅内感染等。脑脊液检查及CT、MRI等影像学检查可排除上述大多数疾病，有时还需行MRV以排除可引起静脉流出道梗阻的疾病[23- 24]。此外，一些药物(四环素、锂等)和代谢性功能障碍(维生素A缺乏症等)、激素调节障碍(艾迪生病、库欣病等)及其他相关疾病(贫血、睡眠呼吸暂停等)也会导致颅内压增高，从而成为导致IIH的继发性病因[18，25- 26]，需要及时识别并排除。

总之，对于疑诊为IIH的患者需要排除引起相关症状的其他疾病，评估患者症状是否跟相关用药有关，及时纠正颅内压[25]。

疾病管理

初步治疗IIH的初步治疗方案包括控制体重、停用引发IIH的药物以及对症治疗。IIH患者的视野损伤主要表现为盲点增大、鼻侧视野缺损和弓形视野缺损[27]。由于视神经的长时间缺血甚至萎缩，可能会导致患者完全不可逆的视力丧失。视力问题已成为影响一部分IIH患者生活质量的主要因素[28]。因此，所有活动性视乳头水肿的IIH患者都需要进行密切的眼科检查，以评估视力丧失的风险。常见的检查内容及手段包括视力、视野、眼底、眼压以及谱域光学相干断层扫描等[29]。另外，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征可引起间歇性颅内压升高，此类患者在睡眠期间脑脊液压力明显增加；多囊卵巢综合征的患者患IIH的概率也会增加[25]。因此，包括治疗睡眠障碍和内分泌紊乱等疾病的多科协作非常重要。

药物治疗乙酰唑胺是治疗IIH的最常用药物，它是一种碳酸酐酶抑制剂，Kister[30]曾将不同剂量的乙酰唑胺注入猫的静脉中并记录CSF流量，发现实验组CSF流量能在5 min内下降至对照组的30%。一项关于特发性颅内压增高治疗试验的研究发现，乙酰唑胺能明显改善患者体重、视野、视乳头水肿程度以及总体生活质量[31- 32]。目前，还发现一些其他药物对改善IIH症状有一定的疗效，比如具有碳酸酐酶抑制作用的偏头痛预防药物(托吡酯)、利尿剂(呋塞米、布美他尼)、奥曲肽等[25，33]。现在，越来越多聚焦利用新型靶向疗法治疗IIH的临床试验被开展，并获得了初步的成果。例如11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂和胰高血糖素样肽1受体激动剂被证实能够直接或间接减少脑脊液的分泌，给IIH的治疗带来了新思路[34]。

手术治疗IIH的手术治疗方案包括视神经鞘开窗术(optic nerve sheath fenestration，ONSF)、脑脊液分流术、静脉窦支架置入术和减重手术。

ONSF：ONSF主要用于降低视神经后板层的脑脊液压力，尽管ONSF对颅内压影响很小甚至没有影响，但它是预防或逆转IIH导致视力丧失的重要手段。对其他治疗方法无法及时保护视力的IIH患者，可以考虑进行ONSF术[4]。不过，部分患者在手术后仍可能出现视力或视野恶化的情况，从而需要接受二次手术。ONSF最常见的术后并发症是轻度或短暂性的复视[34]。

脑脊液分流术：目前，临床最常用的脑脊液分流术是脑室-腹腔分流术(ventriculoperitoneal shunt，VPS)和腰大池-腹腔分流术(lumboperitoneal shunt，LPS)。CSF分流术具有很好地减缓头痛和其他伴随症状的效果，视神经的微结构压迫和相关临床症状在颅内压正常后数小时内能够得到改善[35- 36]。研究显示IIH患者在经历VPS和LPS术后发生并发症的概率相似[37]。但是VPS在平均住院时间、远期接受翻修手术概率以及经济效益方面明显优于LPS[38]。因为LPS术后有并发医源性脑疝的可能，也有病例报道IIH患者在经历LPS后并发蛛网膜下腔出血和可逆性后部脑病综合征[39]，让一部分学者对此手术的安全性产生了质疑。但是，哪种脑脊液分流术式更适合IIH患者目前仍没有专家共识。

静脉窦支架置入术：目前国内外的文献研究均认为静脉窦狭窄更可能是IIH患者CSF压力升高、压迫静脉窦导致的继发结果，静脉窦压力升高会导致吸收到静脉系统中的CSF减少，从而形成“正反馈回路”，使得CSF压力不断增高[6，16]。早在2002年以前就有学者通过放入脑静脉窦支架增加对CSF的重吸收来中断这个恶性循环[40]。目前脑静脉窦支架植入已经成为IIH患者的一种重要治疗方式。相关研究表明静脉窦支架置入术在改善患者头痛、视觉症状、搏动性耳鸣、视乳头水肿方面具有显著的效果[14]，并具有较低的并发症发生率和复发率，但是因为后期需要长期服用抗凝与抗血小板药物，评估支架通畅情况会比其他术式需要更长的随访时间[34，41]。

减重手术：减重手术是治疗肥胖症的一种安全有效的方法，能够有效改善IIH的症状[42]。目前研究显示减重手术和非手术减重都可以改善IIH患者视乳头水肿和头痛症状，但是减重手术具有更明显的治疗效果[43]。相比脑脊液分流手术，减重手术不仅可以有效治疗IIH患者，而且可以显著改善其他与肥胖相关的合并症[44]。

展 望

IIH这一疾病概念已经提出了近100年，然而随着科学的发展，需要对这一诊断的定义及诊断标准提出修正。关于IIH的发生机制目前仍然认识有限，曾经普遍认为静脉窦狭窄是特发性颅内高压的主要病因，但是用现代医学的观点来看，静脉窦狭窄、梗阻是明确的继发性颅内压增高，不能归因于IIH、阻塞性睡眠呼吸暂停引起的间歇性颅内压升高与血气分析中二氧化碳潴留继发的颅内压增高直接相关。当然Friedman等[21]的诊断标准已经含蓄的否定了这一理论。因此，医学界要对IIH进行重新定义，临床诊断也要更新观念，严格排除继发性颅内压增高疾病。此外，IIH明显影响肥胖女性群体，其原理尚不明确，还需要对此进行进一步研究。治疗方面内科、外科治疗均有利弊，需要进一步设计前瞻性实验并完善长期的随访观察才能得出更合理的结论。