尹沫涵，石春蕊，何 苑，白 瑶，光 奇，骆志成，郗 群

1兰州大学第一临床医学院皮肤病与性病学，兰州 730000 兰州大学第一医院 2皮肤科 3信息中心，兰州 730000 兰州大学第二医院 4皮肤科 5信息中心，兰州 730000

近年来，空气污染对人类健康的影响逐渐受到重视。有研究显示空气污染物对呼吸、循环等系统都有极大的损伤[1- 2]。皮肤直接暴露于空气中，文献报道空气污染物中一些细颗粒可通过毛囊进入皮内[3]。但空气污染对皮肤病尤其是炎症性皮肤病的诱发机制目前尚不清楚。空气污染主要由颗粒物和气态污染物(SO2、NO2、O3)等组成。目前针对气态污染物对皮肤病的影响相关研究偏少，主要集中在湿疹[4]、荨麻疹[5]等，对痤疮的影响极少有研究。痤疮发病以青少年为高，对青少年心理和社交影响超过了哮喘和癫痫[6]。虽然痤疮不会危及生命，但由于其反复发作，具有一定的损容性，对患者生活质量、心理健康和社会经济负担产生重要影响。目前空气污染对痤疮发病影响的研究仅限于北京这样的发达城市[7]，非发达地区暂无此类研究。兰州市产业结构以重工业为主，空气污染重，且特有的盆地地形及气象条件，不利于空气污染物扩散，本研究收集兰州市2013年1月至2017年12月气态污染物与痤疮门诊人次数据，运用广义相加模型的分布滞后非线型模型分析气态污染物SO2、NO2、臭氧8小时平均浓度(8 hours average concentration of ozone，O38h)对痤疮门诊人次的影响，以了解本地区气态污染物对痤疮的影响。

资料和方法

一般资料收集兰州市3所大型三级甲等综合教学医院信息系统(2013年1月至2017年12月)皮肤科门诊诊断为痤疮的患者就诊信息，包括性别、年龄、国际疾病分类(International Classification of Diseases，ICD)- 10编码、诊断日期等，不包括患者姓名等隐私。按性别和年龄(<18岁、18～24岁、25～34岁、≥35岁)分为不同的亚组进行分层描述。依照患者住址等信息选择兰州市本地就诊患者，根据疾病诊断名称及ICD编码(ICD- 10)统计每日痤疮患者门诊人次，避免重复纳入同时就诊于三所医院的相同患者的数据，对符合诊断的数据进行去重处理。从兰州市环境保护局取得SO2(μg/m3)、NO2(μg/m3)、O38h(μg/m3)日平均浓度的数据资料。

统计学处理

描述性统计分析：利用SPSS 22.0对数据进行整理和分析。对研究期间痤疮门诊人次、同时期SO2、NO2、O38h浓度采取平均值、标准差、最小值、最大值和分位数进行描述。利用Spearman相关分析检测痤疮门诊人次与兰州地区SO2、NO2、O38h浓度之间的相关程度，检验水准为P<0.05。

统计模型建立：以兰州市常住居民为基数，每日痤疮患者就诊人次属于小概率事件，其统计学分布近似服从Poisson分布，故本研究采用Poisson分布作为链接函数。在控制长期趋势与“星期几效应”后，采用分布滞后非线性模型分析空气中SO2、NO2、O38h浓度与痤疮门诊人次的关系，并根据不同人群建立模型。具体模型为：

log[E(Yt)]=α+βXi+cb(Tempt,lag)+cb(RHt，lag)+cb(Presst，lag)+NS(timet)+as.factor(dow)+as.factor(holiday)

式中：Yt：观察t日当天的门诊人次；α：截距；β：回归系数；Xi：对应变量产生线性影响的解释变量，即SO2、NO2、O38h浓度等；cb：交叉基；Tempt：第t日的日均气温，依照非线性效应纳入模型，根据已有文献报道，选择最长滞后期为7 d，自由度为3；lag：最长滞后期；RHt和Presst分别为第 t 日的平均相对湿度和平均气压，参照已有文献选用自由度为3；NS：自然立方样条函数；timet：时间变量(1，2，3，…l)，即观察日t对应的时间变量；dow：反映“星期几效应”的虚拟变量；holiday：反映“假期效应”的虚拟变量[8- 11]。

考虑到气态污染物对痤疮患者门诊人次存在滞后效应，本研究选择单日滞后和累积滞后分析气态污染物对痤疮门诊人次的影响；单日滞后效应包含lag0～lag7，即lag0表示污染当日的影响，lag1表示滞后第1日的影响，多日累积滞后效应包括 lag01～lag07，以lag01为例，lag01指暴露发生当日及前1日污染物浓度的平均值，以此类推。选取单污染物模型中气态污染物对痤疮门诊人次的影响有统计学意义且效应最大的滞后日进行多污染物模型分析。并按性别(男和女)及年龄划分(<18岁、18～24岁、25～34岁、≥35岁)进行分层分析。采用R 3.4.4软件进行统计学分析，设置污染物(SO2、NO2、O38h)参照水平为0 μg/m3，计算SO2、NO2、O38h浓度每升高10 μg/m3对痤疮门诊人次增加值来定量评估气态污染物污染效应，结果采用超额危险度(excess risk，ER)及其95%的置信区间(95% confidence interval，95%CI)衡量气态污染物与门诊人次的联系强度：ER=[EXP(β×10)-1]×100%，统计学分析的检验水准为0.05。

模型敏感性分析：为检验本研究建立的模型使用不同参数时对SO2、NO2、O38h与痤疮门诊人次的健康效应估计的影响，改变模型中日均气温的自由度(df=4-6)、时间变量的自由度(df=4-6)进行敏感性分析，从而检验研究建立的拟合模型稳定性。

结 果

痤疮门诊人次及气态污染物2013年1月至2017年12月兰州市三所大型三甲医院皮肤科痤疮门诊人次共计63 126例，其中男性24 711例、女性38 415例，日均就诊(34.94±15.27)例；近5年SO2、NO2、O38h平均浓度分别为24.09 μg/m3、43.77 μg/m3、82.94 μg/m3(表1)。

痤疮门诊人次与气态污染物的相关性将同时期气态污染物与3所三甲医院痤疮门诊人次进行相关性统计分析得出，痤疮门诊人次与NO2呈正相关(r=0.17，P=0.001)，与O38h呈负相关(r=-0.06，P=0.009)；SO2与O38h之间呈负相关(r=-0.05，P=0.030)；NO2与SO2、O38h之间呈正相关(r=0.30，P=0.001；r=0.17，P=0.008)。

表1 2013至2017年兰州市气态污染物和痤疮门诊人次

SO2、NO2、O38h滞后0～7 d对痤疮门诊人次及不同人群的单日滞后效应考虑到空气污染物要素的变化对就诊行为的影响可能存在一定的滞后性，即“滞后效应”，本研究将当日及就诊前7日内的污染物要素情况纳入分析。经过分析，SO2对痤疮门诊人次的单日滞后最大效应大部分都在滞后1 d(lag1d)出现，但NO2、O38h对痤疮门诊人次的单日滞后最大效应大部分都在滞后7 d(lag7d)出现。进一步定量分析显示，SO2浓度每增加10 μg/m3，除男性、<18岁、≥35岁痤疮患者，对痤疮门诊总人次、女性、18～24岁、25～34岁的单日滞后效应在lag1d达到最大，门诊人次分别增加2.61%(95%CI=0.98%～4.27%，t=5.001，P=0.002)、3.11%(95%CI=1.35%～4.91%，t=5.010，P=0.001)、3.31%(95%CI=1.37%～5.30%，t=5.008，P=0.001)、2.76%(95%CI=0.76%～4.81%，t=4.760，P=0.007)，差异具有统计学意义。NO2浓度每增加10 μg/m3，除18～24岁、≥35岁人群，对总人群及不同亚组人群的单日滞后效应在lag7d达到最大，总人群及男性、女性、<18岁、25～34岁痤疮患者门诊人次分别增加1.71%(95%CI=0.54%～2.89%，t=4.833，P=0.004)、1.92%(95%CI=0.49%～3.37%，t=4.545，P=0.008)、1.55%(95%CI=0.29%～2.83%，t=4.055，P=0.015)、4.75%(95%CI=2.00%～7.57%，t=5.011，P=0.001)、1.63%(95%CI=0.2%～3.09%，t=4.121，P=0.026)，差异具有统计学意义。O38h浓度每增加10 μg/m3，对女性、18～24岁、25～34岁患者，单日滞后效应在lag7d达到最大，门诊人次分别增加-0.75%(95%CI=-1.33%～-0.20%，t=4.230，P=0.012)、-0.86%(95%CI=-1.50%～-0.21%，t=4.400，P=0.009)、-0.70%(95%CI=-1.36%～-0.03%，t=3.931，P=0.042)，差异具有统计学意义，对总人群、≥35岁人群，单日滞后效应在lag2d达到最大，分别为-0.62%(95%CI=-1.12%～-0.11%，t=4.091，P=0.016)、-1.00%(95%CI=-1.79%～-0.21%，t=4.111，P=0.013)，男性人群单日滞后效应在lag5d达到最大，为0.69%(95%CI=0.04%～1.35%，t=4.010，P=0.038)，<18岁人群单日滞后效应在lag4d达到最大，为1.85%(95%CI=0.67%～3.04%，t=4.960，P=0.002)，差异具有统计学意义(图1～3)。

最佳累积滞后时间条件下，SO2、NO2、O38h对不同年龄、性别痤疮门诊人次的影响SO2对痤疮门诊人次(P=0.003)、女性(P=0.001)、18～24岁(P=0.003)、25～34岁(P=0.008)患者在lag01d的累积滞后效应值ER(95%CI)达到最大，差异具有统计学意义，对男性(P=0.080)、<18岁(P=0.095)患者的影响在lag01d时最大，对≥35岁(P=0.386)患者的影响在lag04d时最大，效应值差异均无统计学意义。NO2对总人群(P=0.000)、男性(P=0.000)、女性(P=0.000)、<18岁(P=0.000)、18～24岁(P=0.000)、25～34岁(P=0.000)患者均在lag07d时出现最佳滞后期，差异均有统计学意义。O38h对女性(P=0.000)、<18岁(P=0.023)、18～24岁(P=0.006)、25～34岁(P=0.000)患者在lag07d的累积滞后效应值ER(95%CI)达到最大，差异均有统计学意义，对总人数、≥35岁患者的影响则在lag02d时最大，对男性患者的影响则在lag05d时最大，但男性(P=0.730)、≥35岁(P=0.349)患者的效应值差异无统计学意义(表2)。

图1 SO2(A)、NO2(B)、O38h(C)浓度每升高10 μg/m3对痤疮门诊人次的单日滞后效应

图2 SO2(A)、NO2(B)、O38h(C)浓度每升高10 μg/m3对不同性别痤疮患者的单日滞后效应

图3 SO2(A)、NO2(B)、O38h(C)浓度每升高10 μg/m3对不同年龄痤疮患者的单日滞后效应

多污染物模型分析根据单污染物模型滞后效应分析结果，SO2、NO2、O38h分别在滞后1、7、2 d对痤疮门诊人次的影响最大，因此选择相应时间的SO2、NO2、O38h浓度进行双污染物模型分析。当控制SO2浓度，拟合O38h，ER为1.92%(95%CI=0.05%～3.82%，t=4.102，P=0.044)，与单污染物模型相比减少[SO2ER为2.72%(95%CI=0.89%～4.59%t=4.102，P=0.044)]，拟合NO2，关联物无统计学意义。当控制NO2浓度，拟合SO2，ER为6.29%(95%CI=4.19%～8.43%，t=5.153，P=0.000)，与单污染物模型分析相比增加[NO2ER为5.04%(95%CI=3.27%～6.85%，t=5.150，P=0.000)]，拟合O38h，ER为4.33%(95%CI=2.51%～6.17%，t=5.161，P=0.000)，与单污染物模型分析相比减少[NO2ER为5.04%(95%CI=3.27%～6.85%，t=5.150，P=0.000)]。当控制O38h浓度，分别拟合SO2、NO2，ER分别为-0.74%(95%CI=-1.35%～-0.13%，t=4.903，P=0.017)、-0.98%(95%CI=-1.59%～-0.37%，t=5.000，P=0.002)，与单污染物模型分析相比均减少[O38hER为-0.73%(95%CI=-1.34%～-0.11%，t=4.199，P=0.021)]。

模型敏感性分析进行模型中日均气温的自由度(df=4-6)、时间变量的自由度(df=4-6)的改变，重新进行模型拟合，与原模型中的结果相比较变化不大，可证明本研究建立的模型中日均气温、时间两种参数对结果无影响，提示模型稳定，符合效果理想(表3)。

讨 论

既往研究表明空气污染物与皮肤病的发病有一定关系，如Xu等[5]的研究分析了在上海某医院O38h浓度对急诊就诊的荨麻疹患者有一定的影响(RR=1.78，95%CI=1.19%～2.38%)，但NO2和SO2影响不大。在Liu等[7]的研究中，北京市短期内增加NO2的浓度可增加痤疮门诊人次，而增加SO2浓度，痤疮门诊人次会相应减少。

本研究运用基于广义相加模型的分布滞后非线型模型分析大气中SO2、NO2、O38h浓度与痤疮门诊人次的相关性，并按照性别、年龄不同人群建立模型，结果显示SO2在不同滞后天数对痤疮门诊人次影响的变化趋势大部分在滞后1 d(lag1d)达到最大，表现为即时效应，此后随着滞后天数延长，ER值逐渐下降后小幅度上升，在滞后4或5 d时达到第2个小高峰，表现为滞后效应，但总体表现为即时效应。SO2和痤疮门诊人次之间呈正相关关系。NO2对痤疮门诊人次影响的变化趋势大部分在滞后7 d(lag7d)达到最大，表现为滞后效应，且呈正相关关系。以上结果与Liu等[7]研究成果较一致，这可能与SO2、NO2溶于水后生成H2SO4、HNO3等物质，可改变皮肤表面pH，影响皮肤表面的微生态[12- 13]有关。SO2还可通过产生各种自由基引起器官组织发生氧化损伤[14]。暴露于NO2中，皮肤屏障可遭到破坏，经皮肤失水量增加，加重皮肤症状[15- 16]。O38h浓度变化和痤疮门诊人次之间呈负相关，这与Xu等[5]的研究相反，考虑是痤疮的发病与微生物感染有一定的关系[17]，而臭氧作为强氧化剂，能破坏细胞壁、细胞膜，进入细胞内，使胞内容物流失致微生物死亡，故可迅速杀灭细菌、真菌和病毒[18]。也可能与兰州特殊的地理环境有关，兰州年降水量较少，春季沙尘暴、浮尘和扬沙等天气频发，二次扬尘更加重污染程度，且兰州城区地处河谷盆地，静风频率高、逆温层厚，大气层结构稳定，不利于污染物扩散。关于臭氧对痤疮的相关性值得今后进一步研究。

表2 气态污染物浓度每升高10 μg/m3，痤疮门诊人次及不同人群累积效应最佳滞后期的ER值(95%CI)

表3 改变时间和气温的自由度后气态污染物对痤疮门诊人次的影响的敏感性分析[ER(95%CI)，%]

经过性别、年龄分层后，发现不同性别、年龄对SO2、NO2、O38h的敏感度不同。进行性别分层后，发现在单日滞后效应最佳滞后期时，SO2浓度每增加10 μg/m3，女性痤疮患者门诊人次增加3.11%，高于同条件下男性痤疮患者门诊人次，NO2浓度每增加10 μg/m3，男性痤疮患者门诊人次增加1.92%，高于同条件下女性痤疮患者门诊人次，O38h浓度每增加10 μg/m3，女性痤疮患者门诊人次增加-0.75%，男性痤疮患者门诊人次增加0.69%。笔者认为这可能与女性因生理原因，体内激素水平波动较男性大，男女代谢水平不同有关，也可能与部分女性过多外用化妆品有关。从年龄上分析，在累积效应最佳滞后期时NO2、SO2、O38h浓度每升高10 μg/m3，对<18岁人群影响较其他年龄段的人群较为显著，推测可能是青春期少年皮肤油脂分泌较其他人群旺盛、皮肤屏障功能未完善、学习压力过大且护理不当及户外活动增多等诸多不良因素引起皮肤屏障的破坏，继而导致皮肤疾病的发生。

本研究分析了5年内兰州市SO2、NO2、O38h浓度改变对兰州市3所三甲医院痤疮患者门诊人次的影响，定量评估SO2、NO2、O38h浓度改变与痤疮门诊人次之间的暴露—反应关系，经过性别、年龄分层后进一步分析痤疮患者对SO2、NO2、O38h浓度改变的敏感程度。研究方法以兰州市环境保护局监测的空气中气态污染物浓度均值代替研究人群的污染物暴露水平，这可能无法准确判断改变污染物浓度对个体发病的影响，使结果具有一定局限性。根据已有文献报道，采用和以往大部分空气污染物对人体健康效应研究相似的方法[19]，运用模型分析在最大程度纠正暴露测量的偏倚程度。用城市内空气质量监测站监测的气态污染物平均浓度作为污染物浓度的均值，在较大程度上弥补个体暴露测量缺失的偏倚，并具有一定代表性。希望将来扩大样本量及增加研究时间，进一步明确气态污染物对痤疮门诊人次的影响，为痤疮的控制及治疗提供一定的参考依据。