李小莉 徐健 王君丽

近年来研究发现，高血压病、冠心病、2型糖尿病、脑卒中等患者通常合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS），且OSAHS与这些疾病的发生发展密切相关［1］。其机制与患者夜间反复出现上气道部分或完全阻塞，缺氧/再氧合引起全身炎症反应和氧化应激有关，然而OSAS发生氧化应激的机制尚不清楚，现今多是以白三烯B4（LTB4）、脂氧素A4（LXA4）和8-异前列腺素（8-isoprostane）来反映氧化应激状态。呼出气冷凝物（EBC）具有简单、重复、无创、患者易接受等特点，能反应气道氧化应激程度。本研究通过检测OSAHS患者EBC和血清中8-isoprostane、LTB4、LXA4，以了解其气道氧化应激的程度和给予持续气道正压通气（CPAP）治疗后的变化，探讨与最低SpO2、BMI和呼吸暂停低通气指数（AHI）的相关性，为研究OSAHS的发病机制提供理论参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2017年10月至2019年10月因睡眠打鼾至本院呼吸科就诊并行多导睡眠监测确诊为重度OSAHS的患者30例，诊断标准根据2011年中华医学会呼吸病学会睡眠呼吸障碍专业委员会制定的指南［2］。其中，男28例，女2例；平均年龄（44.65±8.92）岁，平均BMI指数（27.45±3.35）。（1）纳入标准：经PSG检测达到OSAHS诊断标准。（2）排除标准：慢性气道炎症性疾病；已知引起睡眠紊乱如发作性睡病等；全身重要脏器的器质性病变。另同期选取健康人20例作为对照，均经本院体检血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、肿瘤指标、风湿免疫、胸片、心电图、呼气一氧化氮等检查正常，排除重要脏器病变。其中，男17例，女3例；平均年龄（44.70±9.99）岁，平均BMI指数（23.67±2.67）。

1.2 方法 （1）PSG检测：监测前记录一般资料（年龄、性别、身高、体重，BMI、胸围、腰围及颈围）。应用美国多导睡眠监测系统行多导睡眠图监测：脑电图、眼电图、心电图，AHI、最低SpO2、睡眠分期比例等。（2）收集血清及EBC标本：PSG监测结束后及经CPAP治疗1个月后，采集外周血4 ml，离心后分离血清分装于EP管；呼出气冷凝液采用Rtube收集装置（USA）收集后分装于EP管，两者均置于-70 ℃冰箱保存待测。8-isoprostane、LTB4、LXA4采用酶联免疫吸附法（ELISA），各指标的可行性已经之前的研究所证实［4］。

1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件。计量资料呈近似正态分布，以（±s）表示，两样本均数比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；相关性分析采用Spearman检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CPAP治疗前后各细胞因子水平和AHI、最低SpO2比较 见表1、2。

表1 CPAP治疗前后各细胞因子水平比较［pg/ml，（±s）］

表1 CPAP治疗前后各细胞因子水平比较［pg/ml，（±s）］

注：与健康对照组比较，*P＜0.05；与观察组治疗前比较，#P＜0.05

n 8-isoprostane LTB4 LXA4观察组治疗前EBC 30 13.08±2.78* 25.71±7.65* 46.93±5.51*观察组治疗后EBC 30 11.17±4.05*# 22.01±6.49*# 42.72±6.60*#观察组治疗前血清 30 35.01±5.87* 55.11±10.07* 149.23±21.52*观察组治疗后血清 30 28.26±7.76*# 49.48±6.61*# 131.56±21.56*#健康对照组EBC 20 7.19±1.18 25.53±4.88 25.46±6.42健康对照组血清 20 18.18±3.33 32.56±6.65 70.40±12.27

表2 CPAP治疗前后AHI、最低SpO2比较（±s）

表2 CPAP治疗前后AHI、最低SpO2比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

AHI（次 /h） 最低 SpO2（%）治疗前 60.22±13.62 70.70±9.19治疗后1个月 2.93±1.99* 88.01±15.52*

2.2 相关性分析 AHI与治疗前EBC中8-isoprostane呈正相关，相关系数r=0.793（P＜0.01），但与LTB4、LXA4并不存在相关性；EBC和血清中8-isoprostane、LTB4、LXA4与最低SpO2均不相关。

3 讨论

BADRAN等［4］研究发现慢性间歇性低氧能引起糖尿病小鼠血管一氧化氮合酶脱偶联，一氧化氮生物利用度降低，内皮细胞功能障碍，8-isoprostane水平升高。8-isoprostane作为反映肺部氧化应激的生物标记物，研究其作用机制有助于明确OSAHS相关的氧化应激损伤机制。LTB4是促炎因子，能加速细胞氧自由基的释放，同时增加活性氧族的产物。因此8-isoprostane、LTB4可作为评估CPAP治疗前后气道氧化应激变化的客观指标。

本研究发现OSAHS患者EBC及血清8-isoprostane、LTB4水平高于对照组，考虑与睡眠时反复出现呼吸暂停、低通气有关，这种病理生理改变引起氧自由基生成增多，氧化应激和全身炎症反应增强。经CPAP治疗后AHI明显下降，治疗后1个月EBC及血清8-isoprostane、LTB4水平较治疗前明显下降。而LLOBERES等［5］研究发现，经持续气道正压通气治疗后1个月，呼出气冷凝液及血清中8-isoprostane、LTB4较前明显下降，与本研究相符，证实OSAS患者气道存在局部氧化应激；但血清中8-isoprostane、LTB4水平无明显下降，与本研究不同，原因可能与本研究纳入对象均为重度OSAHS患者有关。本研究结果显示，8-isoprostane与AHI的严重程度呈正相关，提示随着OSAHS患者气道阻塞程度加重，缺氧导致巨噬细胞、内皮细胞等细胞活跃增高，释放活性氧增加，氧化应激程度越剧烈，最终8-isoprostane产物生成增多。给予夜间应用持续正压通气能改善夜间呼吸暂停、低通气，减少缺氧／再氧合所致的体内氧自由基过量生成，减弱了氧化应激对组织、细胞的损伤。进一步证明氧化应激在OSAHS及其合并症的发病机制中起着非常重要作用。因此8-isoprostane可作为氧化应激的标志物，与睡眠监测相关指标相结合，有助于客观的判断CPAP治疗效果，并对并发症的发生有一定的预见意义。

脂氧素是花生四烯酸代谢产生的不饱和脂肪酸产物，具有抑制炎症、抗氧化应激等作用。LXA4为脂氧素的主要成员之一，LXA4表达异常是炎症失控的重要因素［6］。LXA通过抑制细胞钙通道的激活与开放，抑制活性氧和自由基的产生［7］，降低氧化应激反应。相比未运动的哮喘儿童，运动后的哮喘儿童呼出气冷凝液中的LXA4水平升高，提示运动过程中产生的LXA4可能会抑制运动诱导的促炎介质的活性，减轻炎症反应和抑制支气管收缩，意味着脂氧素在炎症反应中起着重要作用。本研究OSAHS患者EBC及血清LXA4水平较对照组增高，CPAP治疗后EBC及血清中LXA4水平较治疗前下降。提示OSAHS患者存在氧化应激，CPAP治疗纠正夜间组织和细胞缺氧，说明LXA4可能参与降低活性氧的生成及降低促炎因子的释放，降低OSAHS局部气道和系统的氧化应激反应。

综上所述，8-isoprostane、LTB4、LXA4参与了气道氧化应激过程，治疗前后OSAHS患者EBC及血清中各因子的水平变化可作为了解气道氧化应激变化的参考指标，EBC中8-isoprostane与AHI呈正相关，8-isoprostane水平可间接反应疾病的严重程度。EBC可作为CPAP治疗效果的无创、有效监测指标。