郑中红，姜伟林，伊 滨，刘建勋

(浙江杭州鑫富科技有限公司技术中心，浙江 杭州 311300)

泛硫乙胺音译为潘特生，又称为双泛酰硫乙胺，在生物体中是从泛酸生物合成辅酶A的重要中间体，其天然存在形式为D(+)-构型[1～2]。同时，泛硫乙胺还是乳杆菌的生长因子[3]和辅酶A结构中的一个重要部分[4]。

泛硫乙胺作为辅酶A的前驱物质[5]，能使蛋白质代谢异常改善，并有改善血管壁脂质代谢异常和改善血小板机能异常等作用，用于预防和治疗高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、脂肪肝；改善血液中的血小板数和出血倾向；作为降血脂药，能降低血清中的总胆固醇、甘油三脂的浓度，以及增高中高密度脂蛋白胆固醇；作为肠蠕动促进剂，用于治疗迟缓性便秘及术后肠道麻痹；作为皮肤抗炎剂，用于急慢性湿疹的治疗；预防及治疗由抗结核制剂所致的副作用；预防及治疗泛酸需要量增加摄取中不能满足需要时的补充。国外，尤其是日本，对泛硫乙胺的合成方法的研究比较多，有大量文献报道。而我国尚未有研究和生产泛硫乙胺原料的报道，属国内空白。

在泛硫乙胺的合成中，关键的反应步骤是泛酸中的羧基和胱胺中的氨基形成酰胺键的反应。它和蛋白质合成中肽键的生成类似，所以泛硫乙胺的合成主要是模拟肽的合成方法。到目前为止，文献中报道有关泛硫乙胺合成的方法主要有以下几种：第一种是用泛酸或泛酸钙和胱胺或盐反应，生成酰胺键来合成[6～20]；第二种是先将泛酸上的二个羟基保护起来，然后再进行泛酸上的羧基和胱胺上的氨基生成酰胺基的反应和脱保护基的反应[21]；第三种是通过重要中间体2-(2-D-泛解酰胺乙基)-2-噻唑啉来合成[6]。本文以采用在体内具有生物活性的D-泛酸钙和胱胺盐酸盐为原料直接缩合得到泛硫乙胺，研究了不同物料配比、反应温度、时间、催化剂使用量等因素对反应收率的影响。本合成工艺的泛硫乙胺收率可高达95.36%，且反应时间短、操作简便。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

试剂：D-泛酸钙(w≥99%，本公司下的生化分公司提供)；胱胺盐酸盐(工业级，w≥98%，江苏武进芙蓉精细化工有限公司提供)；N,N-二环己基碳二亚胺(w≥99%，浙江天宇医药化工有限公司提供)；吡啶(试剂级，宜兴市第二化学试剂厂提供)；1-羟基苯并三唑(工业级，江苏省常州市武进前黄三友化工有限公司)。

仪器：恒温水浴锅(上海申胜生物技术有限公司)；恒速搅拌器(上海申胜生物技术有限公司)；旋转蒸发器(上海申胜生物技术有限公司)；SHZ-ⅢB循环水式真空泵(巩义市予华仪器有限责任公司)；Waters2695型液相色谱仪(美国Waters公司)。

1.2 泛硫乙胺的合成

1.2.1 合成原理

本泛硫乙胺的合成是D-泛酸钙与胱胺盐酸盐原料在缩合剂N,N-二环己基碳二亚(DCC)和催化剂1-羟基苯并三唑的存在下，在吡啶介质中的缩合而得。

1.2.2 合成方法

将二环己基碳二亚胺(DCC)溶解在部分溶剂中，制备成DCC溶液备用。向带有搅拌装置和水浴装置的三口反应烧瓶中加入部分溶剂，启动搅拌；依次投入泛酸钙、胱胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑；待上述物料全部溶解后，往水浴锅中加入冰块或冰袋，降温至所要求的温度后开始滴加DCC溶液；滴加完毕后升温至常温反应数小时；最后出料，经过抽滤、减压蒸馏去溶剂、再过滤、用水稀释得到泛硫乙胺水溶液。

1.3 分析方法

采用反相高效液相色谱法测定泛硫乙胺归一含量和外标含量。

2 结果与讨论

2.1 催化剂用量的影响

泛硫乙胺的合成反应是在酸质子的催化下实现的，该反应可看作是胺的酰化，亦可看作肽类的合成，因此选取常用于肽类合成的1-羟基苯并三唑(简称三唑)作为本合成反应的催化剂。但三唑的价格较昂贵，在考虑催化效果的同时又要注重经济效益，因此作者考察了不同催化剂用量对泛硫乙胺合成收率的影响，结果如图1所示。

图1 TZ用量对泛硫乙胺收率的影响

反应条件：n(D-泛酸钙)/n(胱胺盐)=1∶1，n(N,N-二环己基碳二亚胺)/n(胱胺盐)=2∶1，温度20 ℃，时间24 h。

随着w(TZ)的增加，泛硫乙胺的收率不断增加，当w(TZ)=9%时，收率达到85.59%;再增加TZ的用量，产品收率几乎不变。因此，选择选择w(TZ)=9%较为合适。

2.2 D-泛酸钙与胱胺盐量比的影响

原料中胱胺盐的价格远高于D-泛酸钙，而且D-泛酸钙原料由本公司自己生产，来源方便。反应中胱胺盐过量时，泛硫乙胺的收率低，不经济；用D-泛酸钙过量的方式合成泛硫乙胺更为优越，所以作者考察了n(D-泛酸钙)/n(胱胺盐)=1～1.11的泛硫乙胺的收率，结果如图2所示。

图2 D-泛酸钙与胱胺盐物质的量比对泛硫乙胺收率的影响

反应条件：n(N,N-二环己基碳二亚胺)/n(胱胺盐)=2∶1，w(TZ)=9%，温度20 ℃，时间24 h

当n(D -泛酸钙)/n(胱胺盐)从1增加到1.05时，泛硫乙胺收率也随之增加；达到1.05时，泛硫乙胺收率达最大值87.79%；继续增大D-泛酸钙的量，反应收率在1%左右变化，反应基本达到平衡。所以，选择n(D -泛酸钙)/n(胱胺盐)=1.05对反应收率有利。

2.3 DCC与胱胺盐物质的量比的影响

DCC原料在本合成反应中起脱水的作用，即缩合剂。它的足量与否对泛硫乙胺合成收率影响非常大，而且DCC的价格也低于胱胺盐的价格，所以考虑DCC过量非常合理。下面是作者考察了n(DCC)/n(胱胺盐)=2.0～2.5的泛硫乙胺的收率，如图3所示。

图3 DCC与胱胺盐物质的量比对泛硫乙胺收率的影响

反应条件：n(D -泛酸钙)/n(胱胺盐)=1，w(TZ)=9%，温度20 ℃，时间24 h

当n(DCC)/n(胱胺盐)从2.0增加到2.1时，泛硫乙胺收率也随之增加；达到2.1时，泛硫乙胺收率达最大值91.66%；之后继续增大DCC的量，收率基本趋于平衡。所以从经济方面考虑，选择DCC过量最少的配比进行泛硫乙胺合成，即n(DCC)/n(胱胺盐)=2.1。

2.4 反应温度的影响

选择5～35℃范围内的不同反应温度点进行合成泛硫乙胺，考察在不同反应温度下的泛硫乙胺收率，如图4所示。

图4 反应温度对泛硫乙胺收率的影响

反应条件：n(D-泛酸钙)/n(胱胺盐)=1∶1，n(N,N-二环己基碳二亚胺)/n(胱胺盐)=2∶1，w(TZ)=9%，时间24 h

在5～23 ℃的反应温度范围内，随着温度的升高，泛硫乙胺收率也随之增加；当在23 ℃合成泛硫乙胺时，其收率达到85.76%，即达到了最大值；继续升高温度，反应收率反而下降。因为泛硫乙胺具有热敏性，当温度高于23 ℃时，反而对其产生部分破坏，导致泛硫乙胺收率降低。

2.5 反应时间的影响

专利文献中曾记载，泛硫乙胺的合成反应时间为36 h[11]。考虑到热对泛硫乙胺的不稳定性，常温下反应时间过长对生成的泛硫乙胺造成部分破坏，所以作者考察了24 h内不同反应时间下泛硫乙胺的收率，如图5所示，以期达到缩短反应时间的目的。

图5 反应时间对泛硫乙胺的影响

反应条件：n(D-泛酸钙)/n(胱胺盐)=1∶1，n(N,N-二环己基碳二亚胺)/n(胱胺盐)=2∶1，w(TZ)=9%，温度20 ℃

在2～4 h内，随着反应时间的延长，泛硫乙胺的收率几乎呈线性增长，但往后再延长反应时间，泛硫乙胺的收率增长趋于平缓，反应体系基本达到平衡。综合考虑反应时间以6 h为宜。

3 结论

以在体内具有生物活性的D-泛酸钙和胱胺盐酸盐为原料，直接缩合得到泛硫乙胺的最佳条件为：n(D-泛酸钙)/n(胱胺盐酸盐)=1.05，n(N,N-二环己基碳二亚胺)/n(胱胺盐酸盐)=2.1，TZ用量为胱胺盐酸盐质量的9%时，在20～25 ℃下反应6 h后，泛硫乙胺合成收率达到了95.36%。