徐 成 综述 陈朝红 审校

氧化应激和炎症是多种肾脏疾病发生发展的关键因素,转录因子核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件[Nrf2/antioxidant response element (ARE)]信号通路是机体内重要的抗氧化应激和抗炎的信号通路,调节多种抗氧化基因和解毒酶相关基因的转录,发挥抗氧化、抗炎和抗凋亡作用,维持细胞稳态,是多种疾病的药理学靶标。氧化应激和炎症也是肾脏疾病的主要致病因素和加重因素,Nrf2/ARE通路为肾脏疾病的治疗提供了新的思路和靶点[1]。本文将着重介绍Nrf2/ARE信号通路与肾脏疾病的研究进展及其在临床上的应用。

Nrf2结构和功能介绍

Nrf2属于CNC (cap and collar,CNC)转录因子超家族成员,含有碱性亮氨酸拉链结构,由7个高度保守的NRF2-ECH(epichlorohydrin,环氧氯丙烷,Neh)同源结构域构成,即Neh1-7结构域[2-3]。Neh1结构域介导Nrf2和ARE结合。N端Neh2结构域是负性蛋白Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)的结合位点,含有高亲和力结合位点ETGE区和低亲和力结合位点DLG区,这是Nrf2活性调节的结构基础。Neh3-5结构域通过与转录装置的各种成分结合而在基因反式激活中起作用,Neh3结构域主要招募染色质解旋酶DNA结合蛋白6(Chromo-ATPase/helicase DNA-binding domain 6,CHD6),Neh4和Neh5结构域可与环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMP Response element-binding protein,CREB)结合,促进Nrf2靶基因的转录,此外,Neh4和Neh5也可以与核辅因子RAC3/AIB1/SRC-3相互作用,靶向调控Nrf2的下游基因表达。Neh7结构域与视黄酸X受体α(Retinoid X receptor alpha,RXRα)相互作用,抑制Nrf2下游靶基因的表达(图1A)。

生理条件下,Nrf2以非活性状态存在于细胞质中,与Keap1相偶联。Keap-1含有泛素连接酶Cullin3结合位点,介导Nrf2泛素化降解。当机体受到氧化应激因子或亲电物质刺激后,Nrf2与Keap1解偶联,Nrf2转移入核,与核内Maf蛋白结合形成异二聚体后识别并结合于靶基因启动子区域抗氧化反应元件,引起抗氧化和细胞保护性基因表达上调(图1B)[4]。……