张尚师，郑滔，谢晓玲，邓南翔，舒兵

（广东药科大学1.新药研究中心；2.药学院，广东广州510006）

关键字：奥贝胆酸；杂质；合成

奥贝胆酸（obeticholic acid，OCA，结构式见图1）通过激动法尼醇X 受体（farnesoid X receptor，FXR）间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）的基因表达，从而抑制胆酸的合成，用以治疗对熊去氧胆酸应答补加或者无法耐受的原发性胆汁性胆管炎，具有较高的安全性[1-4]。但是，在工业化生产奥贝胆酸的过程中，氢化条件较为苛刻，且催化剂随着反应时间的延长催化性能逐渐下降，导致起始物料中的碳碳双键难以彻底被还原，起始物料中羰基被还原后会引入奥贝胆酸的关键双键杂质——（Z）-3α，7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷酸（A-1，结构式见图1），严重影响奥贝胆酸的纯度[5-6]。为了建立奥贝胆酸的质量标准，必须对其中的关键杂质进行研究，建立该杂质的质量标准。因此，合成该杂质作为对照品，用于后续的分析和研究，显得很有必要。

图1 奥贝胆酸（OCA）和奥贝胆酸双键杂质（A-1）的结构Figure 1 The structure of Obeticholic acid(OCA)and double bond impurity(A-1)

本研究以鹅去氧胆酸甲酯为起始原料，通过二异丙基氨基锂（LDA）拔氢后上TMS 保护剂、三氟化硼（BF3）催化的羟醛缩合反应、对羧酸进行水解和对酮羰基进行还原等步骤得到奥贝胆酸双键杂质A-1，合成路线见图2。

图2 奥贝胆酸双键杂质（A-1）的合成路线Figure 2 The synthesis route of Obeticholic acid double bond impurity(A-1)

1 仪器与试剂

1.1 仪器

DF-101S 集热式恒温加热磁力搅拌器（河南巩义予华有限公司）；ZF-7A 手提式紫外分析仪（杭州齐威仪器有限公司）；N-1300V-W 旋转蒸发仪（上海艾朗仪器有限公司）；ME104电子天平、SHB-III循环水式多用真空泵（巩义市科瑞仪器有限公司）；Advance Bruker 400M 超导核磁共振波谱仪（瑞士BRUKER 公司）；……