张文芳，牟洪利，邝晓盈，罗慧妍，杨帆,2,3，黄思玉,2,3

(1.广东药科大学新药研发中心;2.广东省局部精准药物递药制剂工程技术研究中心;3.广东药科大学广东省新剂型重点实验室;4.广东药科大学药学院;5.广东药科大学外国语学院，广东广州510006）

1 3D打印在医药领域的发展

3D 打印（three dimension printing，3DP）又称增材制造、原型机制造、固体自由形式制造，是使用计算机辅助设计（CAD）的数字模型为基础，采用逐层打印和层层叠加的方式制备成品[1]。目前，3D 打印已经在建筑、航天、土木工程、医药等领域有广泛应用[2]。

2015 年，美国FDA 正式批准了Aprecia 公司使用3D打印制备的药物——左乙拉西坦片剂[3]，这是目前唯一获得批准的3D打印制备的药物。左乙拉西坦片的问世证明了3D 打印在药学领域应用的可行性，同时也引起了人们对3D 打印在医药领域研究的极大兴趣。但是美国FDA批准的第一个3D 打印左乙拉西坦片剂是按照美国FDA新药申请途径505(b)(2)途径下提交的口服剂型，目前与3D打印药品相关的法律法规和指导原则仍是空白。除了在药学领域的快速发展，3D 打印在医疗器械领域发展也十分迅速。比如3D 打印钛金属假体在骨科中应用十分广泛。因为3D 打印能够准确地控制打印物的微观结构，避免了传统统一规格或植入物形状不匹配难以满足临床需要等问题，使得植入物与人体结构尽可能地契合[4-5]。

2 3D打印在医疗器械的法律法规现状

3D 打印在药物研究和医疗器械领域虽然已经取得了一些进展，但是3D 打印目前仍然缺乏相关法律法规的约束。医疗器械通常是按照产品风险程度高低进行分类。不同于传统工艺制造的医疗器械，判断3D 打印医疗器械的风险等级存在较大困难，因此无法按照传统方法将其进行管理。此外，与传统医疗器械相比，3D 打印医疗器械的审评关键点在于其所用原材料及制备工艺的安全性和有效性，而目前仍然缺乏相关规定[6]。这就给相关产品的安全性、有效性等技术评审带来很大障碍。本文将重点讨论3D打印医疗器械的相关法律法规问题。

2.1 国内3D打印医疗器械的法规

3D 打印制备的医疗器械一直受到法规政策的严格限制，也正是因此许多3D 打印创新产品无法完成注册检验，最终不能进入市场。3D 打印技术能够制造出个性化的关节、骨骼、脊柱等定制式手术植入物用以替代传统的外科手术植入物，由于其更强的契合性，可以达到更好的治疗效果，而这些高风险产品受到严格监管，属于风险等级最高的三类医疗器械，需要注册审批才能批准进入临床[7]。

随着3D 打印医疗器械在临床应用的普及，中国开始探索制定相关法律法规用以指导并规范其发展。在国家相关政府部门、中国医疗器械行业协会、增材制造领域、国内外优秀企业以及业界专家的大力支持下，中国医疗器械行业协会于2017 年1 月正式批复成立“中国医疗器械行业协会3D 打印医疗器械专业委员会”（以下简称3D专委会，英文简称3DCAMDI）。这也意味着3D 打印在医疗器械领域的发展即将迈入一个新的阶段。2019 年6 月28 日，3D 专委会公布了第一批3D 打印医疗器械标准。第一批3D打印医疗器械标准包括以下5项：①《定制式医疗器械力学等效模型团体标准》（标准号：T/CAMDI025-2019）、②《定制式医疗器械质量体系特殊要求团体标准》（标准号：T/CAMDI 026-2019）、③《匹配式人工颞下颌关节团体标准》（标准号：T/CAMDI 027-2019）、④《定制式增材制造医疗器械的互联网实现条件的通用要求团体标准》（标准号：T/CAMDI 028-2019）、⑤《定制式医疗器械医工交互全过程监控及判定指标与接受条件团体标准》（标准号：T/CAMDI 029-2019）。这五项标准于2019年7月20日起正式实施。

3D 专委会联合上海市医师协会和上海市医学会于2019 年7 月20 日-21 日在上海召开《3D 打印医疗器械培训启动会议》。在该会议上分别讨论了10项有关3D打印标准：①《3D 打印金属植入物质量均一性判定指标》、②《3D 打印金属植入物有限元分析方法》、③《3D 打印金属口腔植入物质量标准及均一性判定指标》、④《基于3D 打印技术与精准医疗修复个性化牙种植体》、⑤《人体植入用增材制造多孔钽原料粉末》、⑥《定制式增材制造（3D打印）骨科手术导板》、⑦《金属3D 打印医疗器械生产质量管理体系指南》、⑧《生物3D 打印医疗器械生产质量管理规范的特殊要求》、⑨《基于3D 打印技术与精准医疗修复的口腔种植外科导板》、⑩《3D 打印多孔钽临床应用》。这也是第2 批3D 打印医疗器械团体标准，这10 项团体标准预计将在2020年5月底之前发布实施。同时，第3批标准立项征集工作于2020年1月正式启动。

2019 年7 月4 日，中国药品监督管理局正式发布了《定制式医疗器械监督管理规定（试行）》（以下简称“规定”），该规定自2020年1月1日起正式施行。规定对定制式医疗器械的定义、备案、设计、加工、使用以及其监督管理等方面作出明确要求。这一规定的执行将进一步促进定制式医疗器械的创新研发，规范该行业健康发展，在满足患者的个性化需求的同时也有力地保障了公众使用医疗器械的安全。

在3D 打印医疗器械材料方面，中国也制定了相关标准。2018 年8 月10 日，中国食品药品监督管理局发布了《用于增材制造的医用Ti-6Al-4V 粉末》征求意见稿，对以激光或者电子束作为能量源的粉末床熔融增材制造工艺用于增材制造的医用Ti-6Al-4V/Ti-6Al-4V ELI 球形粉末的性能要求、试验方法、检验规则、标识、包装、运输、贮存以及质量证明等作出明确规定。

2.2 国外3D打印医疗器械的法规

3D 打印作为21世纪最具有颠覆性的技术，不仅中国对其发展和标准制定十分重视，世界各国也在不断探索制定相关标准。

美国材料试验协会ASTM 于2009 年成立了ASTM F42，是最早成立的增材制造技术委员会的标准化协会组织[8]。其主要目标是制定增材制造材料、产品、系统和服务等领域的特性和性能标准、试验方法和程序标准，促进增材制造技术推广与产业发展。目前，该委员会由来自20 多个国家的超过400 多个技术专家组成，其工作是与具有相互或相关利益的其他ASTM 技术委员会及国家和国际组织协调进行的。2012年，ASTM F42发布了F2792-12a 增材制造术语标准，并于2015 年与国际标准化组织ISO 合作对该标准进行了修订，发布了第一份ISO/ASTM联合标准，对增材制造技术推广及产业发展中的术语与定义进行了规范。

美国FDA 于2016 年5 月首次发布3D 打印医疗器材指引草案。在2017 年12 月4 日，公布了《3D 打印医疗器械制造指导意见》(Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices) , 对设备设计、产品耐久性测试、质量等提出要求。确保3D 打印制备医疗器械的安全性。

在3D 打印原材料控制方面，美国食品药品监督管理局FDA 以及欧盟均作出要求：3D 打印所用的原材料需在加工过程中保持性状稳定；原料及不同聚合物体系在制备过程中的稳定性变化情况及其是否发生改性变化；添加剂成分对最终制备的产品性能的影响；可重复利用材料在重复利用过程中其生物相容性以及氧含量的变化[9]。

美国FDA 提出明确要求：用于3D 打印的原材料应该提供相应的材料分析证书。不同的原材料有不同的控制指标。对于固体类材料，需对其粒径进行控制，固体粉末需控制其粒径分布，丝状材料需标明其直径和均一度；液体材料需标明其黏弹性、黏度、酸碱度、固化时间等；高分子材料的组成、纯度、分子量、玻璃化转变温度、熔点、结晶点等均需标明；陶瓷类材料需要提供具体化学组成以及纯度[10]。

现行的3D 打印国际标准共18 项，分别从3D 打印有关专业术语、3D打印过程中的数据设计、3D打印材料、工艺以及测试方法等方面对3D 打印作出相应规范要求[11]。《增材制造技术标准术语-通用要求-术语》（标准号：ISO/ASTM 52900-15）规定了增材制造相关术语。《增材制造文件格式AMF 标准规范1.2 版》(标准号：ISO/ASTM 52915-16），《增材制造设计准则》（标准号：ISO/ASTM 52910-17），《增材制造-通用要求-第4 部分：数据处理概述》（标准号：ISO 17296-4:2014）等3 项标准对3D 打印过程中的数据设计以及格式问题作出了相应规范要求。《增材制造标准指南-通用要求-外购部件要求》（标准号：ISO/ASTM 52901-17），《增材制造-通用要求-第2部分：工艺分类与原材料概述》（标准号：ISO 17296-2:2015），《增材制造TI6-4 粉体熔化成型技术标准规范》（标准号：F2924-14），《增材制造TI6-4超低空隙粉体熔化成型技术标准规范》（标准号：F3001-14），《用于增材制造的金属粉末特性标准指南》（标准号：F3049-14），《增材制造镍合金（UNS N07718）粉体熔化成型技术标准规范》（标准号：F3055-14a），《增材制造镍合金（UNS N06625）粉体熔化成型技术标准规范》（标准号:F3056-14e1）《增材制造塑料粉体熔化成型技术标准规范》（标准号：F3091/F3091M-14），《增材制造不锈钢合金（UNS S31603）粉体熔化成型技术标准规范》（标准号：F3184-16），《增材制造金属定向能量沉积技术标准指南》（标准号：F3187-16），《增材制造标准——Co-28Cr-6Mo 成品零件特性标准》（标准号：F3213-17）对3D 打印过程中所用材料以及制备工艺作出相应要求。《增材制造坐标系与测试方法标准术语》（标准号：ISO/ASTM 52921-13），《增材制造-通用要求-第3 部分：主要特性与测试方法》（标准号：ISO 17296-3:2014），《增材制造试样制备报告数据标准规程》（标准号：F2971-13），《增材制造生产的金属材料机械性能评价标准指南》（标准号：F3122-14）等4 项标准对3D 打印的测试方法作出了相应规范要求。

在3D 打印所用软件和编码等领域，美国也做出了相关规定。美国FDA 对3D 打印软件作出明确要求：软件要能够防止设计者超出设计规范，具有防错功能。工程师应该与临床医生沟通，考虑医生的使用方便和工具的使用便利[9]。欧盟作出明确规定：如果在3D打印过程中需要使用不同软件，为了避免数据误差级别放大，应进行设计验证确认[9]。美国医学协会于2019 年7 月1 日正式发布了“通用医疗程序编码”Ⅲ类代码（CPT Category Ⅲcode），该代码用于医疗模型和手术导板的3D 打印。该编码将使得3D 打印手术导板和医疗模型有更进一步的发展，同时也将为其他国家3D打印医疗器械的发展提供相应参考。

3 总结与展望

目前，世界正在经历新一轮科技革命和产业革命，制造与消费模式也开始发生重大变化，而3D 打印技术则是未来制造业发展的创新点。

在抗击新冠肺炎的战役中，3D 打印也作出了相应的贡献。甘肃兰州一家3D 打印企业用15 d 时间完成了产品设计，打印了多副医用护目镜捐赠给兰州新区第一人民医院，并且该企业将持续采集相关数据为抗“疫”一线医护人员定制医用护目镜。除了医用护目镜，3D 打印口罩调节器也为抗“疫”一线的医护人员带来了极大便利。3D 打印技术可以制备个性化的商品，利用其自身的先进性激发创新性，以此带来社会价值。3D 打印与医疗领域结合，在制备个性化植入物、康复器械等方面使得其个性化的优势得以充分体现。目前，3D 打印手术导板，骨科植入物以及牙科植入物等等已经逐渐进入临床。3D 打印技术还可以与互联网，材料工程等学科相融合，以此为突破口，3D打印在未来将会有巨大发展潜力。

国务院印发的《中国制造2025》规划中标明要进一步增强创新力度，将进一步推动中国3D 打印技术的应用和发展，为制造业发展提供新动能[12]。3D 打印相关的企业也将获得国家特别上市制度支持。《增材制造发展行动计划（2017—2020 年》，明确提出：2020 年，中国增材制造产业年销售收入将会超过200亿元[13]。除此以外，行动计划还明确了医疗领域3D 打印技术的发展方向，以此提升医疗增材制造专用材料的质量和工艺性能，完善个性化医疗器械的材料设计和微结构设计技术，提高增材制造装备及核心部件质量性能及可靠性。

3D 打印相关标准在未来将为整个行业的发展提供指导。建立相关的法规、审评标准和指导原则将会进一步促进国家医疗器械产业的蓬勃发展，同时还能为3D 打印领域的科学监管提供重要支撑，极大地推动我国3D 打印产业的进程，提高我国3D打印在国际竞争中的地位。