林静娜，辜智强

中国人民解放军联勤保障部队第九〇九医院眼科，福建漳州 363000

糖尿病为常见慢性代谢性疾病，由胰岛素分泌不足所致，临床表现为高血糖及糖代谢紊乱[1]。糖尿病在全球呈流行趋势，全球糖尿病患者已超过3.82亿，在我国发病率达11.6%[2]。糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病患者常见眼部并发症之一，已成为我国成年人致盲的首要因素，其中危害最大的分型为增殖型DR，对患者生活质量造成严重影响[3]。apelin是一种由脂肪细胞分泌的蛋白质，在细胞生物学行为、免疫应答、炎性反应等方面发挥重要作用[4]。血管内皮生长因子(VEGF)是一种可溶性糖蛋白，能够促进血管内皮细胞(VEC)增殖，增强血管通透性，诱导血管生成[5]。血红素氧合酶-1(HO-1)是血红素代谢过程中的限速酶，可将血红素转化为胆绿素，并具有抗炎反应、抗氧化、抗血管损伤、抗细胞凋亡等细胞保护作用[6]。既往研究显示，apelin、VEGF、HO-1均能参与DR发病过程[7]，但与其分型关系的研究甚少。本研究分析了血清VEGF、apelin、HO-1水平与不同分型DR的相关性，旨在为临床工作提供参考，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年2月至2020年2月本院收治的91例DR患者为研究对象，根据其分型分为背景型DR组(n=49)与增殖型DR组(n=42)。背景型DR组中男30例，女19例；年龄(55.40±5.15)岁，糖尿病病程(8.17±1.57)年，体质量指数(22.70±3.33)kg/m2，收缩压(125.58±12.72)mm Hg，舒张压(77.54±7.84)mm Hg；吸烟史24例，饮酒史21例。增殖型DR组中男25例，女17例；年龄(55.96±5.41)岁，糖尿病病程(14.25±2.32)年，体质量指数(22.76±3.54)kg/m2，收缩压(125.85±12.88)mm Hg，舒张压(77.80±7.79)mm Hg；吸烟史21例，饮酒史16例。选择同期本院的体检健康者50例为对照组，其中男29例，女21例；年龄(54.89±5.47)岁，体质量指数(22.73±3.36)kg/m2，收缩压(125.07±12.52)mm Hg，舒张压(78.81±6.99)mm Hg；吸烟史25例，饮酒史18例。3组年龄、性别、体质量指数、收缩压、舒张压、吸烟史、饮酒史比较差异无统计学意义(P>0.05)，增殖型DR组糖尿病病程大于背景型DR组(P<0.05)。本研究获得本院医学伦理委员会批准。

1.2纳入、排除标准 纳入标准：(1)所有患者均为2型糖尿病，且符合《美国糖尿病学会2019年版糖尿病医学诊疗标准》中相关诊断标准[1]；(2)DR通过直接眼底镜检查和眼底荧光血管造影确诊[3]；(3)年龄30～80岁，糖尿病病程1～20年；(4)病历资料齐全；(5)入院前1个月未使用免疫抑制剂及细胞毒制剂；(6)所有研究对象签订知情同意书。排除标准：(1)合并凝血系统疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、过敏性疾病、心脏瓣膜疾病、精神性疾病、感染性疾病、传染性疾病、甲状腺疾病、内分泌疾病、代谢性疾病、风湿结缔组织病；(2)肝肾功能不全；(3)依从性不好，不能配合完成本研究；(4)妊娠期或哺乳期女性。

1.3方法 所有受试者入院后，记录其年龄、性别、体质量指数、病程、吸烟史、饮酒史等一般资料，采集其清晨空腹外周静脉血2 mL，采用湖南星科科学仪器有限公司的TDL-5A血液离心机以3 000 r/min离心15 min，分离血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清VEGF、apelin、HO-1水平，仪器为上海昆士兰生物科技发展有限公司提供的TECAN M1000多功能酶标仪，试剂为上海酶联生物科技有限公司提供的检测试剂盒。

2 结 果

2.13组血清VEGF、apelin、HO-1水平的比较 增殖型DR组和背景型DR组血清VEGF、apelin水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；增殖型DR组血清VEGF、apelin水平显著高于背景型DR组，差异有统计学意义(P<0.05)。增殖型DR组和背景型DR组血清HO-1水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；增殖型DR组血清HO-1水平显著低于背景型DR组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 3组血清VEGF、apelin、HO-1水平的比较

2.2血清VEGF、apelin、HO-1水平与DR分型的相关性 血清VEGF、apelin、HO-1水平与DR分型具有显著相关性(P<0.05)，见表2。

表2 血清VEGF、apelin、HO-1水平与DR分型的相关性

2.3增殖型DR影响因素的Logistic回归分析 将变量依次赋值，即年龄(≥55.96岁=1；<55.96岁=0)、性别(男=1；女=0)、民族(汉族=1；非汉族=0)、糖尿病病程(≥14.25年=0；<14.25年=1)、体质量指数(≥22.76 kg/m2=0；<22.76 kg/m2=1)、收缩压(≥125.85 mm Hg=0；<125.85 mm Hg=1)、舒张压(≥77.80 mm Hg=0；<77.80 mm Hg=1)、吸烟史(有=1；无=0)、饮酒史(有=1；无=0)、VEGF(≥165.23 pg/mL=1；<165.23 pg/mL=0)、apelin(≥8.51 ng/mL=1；<8.51 ng/mL=0)、HO-1(≥26.66 mmol/L=0；<26.66 mmol/L=1)，然后纳入多因素分析，得出糖尿病病程、血清VEGF高水平、血清apelin高水平、血清HO-1低水平是增殖型DR的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 增殖型DR影响因素的Logistic回归分析

3 讨 论

糖尿病病因包括基因易感性、体力活动减少、进食过多、免疫系统异常等，临床表现为多饮、多食、多尿、体质量减轻，随着病情进展可累及全身各脏器，引起各种并发症。DR是累及糖尿病患者眼部的主要并发症，可导致视力大幅度下降甚至完全失明，为严重的致盲眼病之一。随着人们生活水平提高，生活方式及饮食习惯变化，糖尿病患者数量急剧增加，DR致盲人数亦极大增加。因此DR成为临床眼科医师关注的重要课题之一。

apelin是一种由脂肪细胞分泌的蛋白分子，不仅具有舒张血管、降低血压、调节血液内环境的作用，还在细胞增殖、细胞凋亡、人体生长发育、机体免疫应答、机体炎性反应等多种生理病理过程中发挥重要作用。既往研究发现，apelin能够与血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)1型受体相关蛋白结合而参与多种心血管疾病发病过程[8]。体外实验发现，apelin能够诱导小鼠血管平滑肌细胞(VSMC)增殖，促进新生血管形成[9]。以往报道显示，apelin与糖尿病及DR关系密切[10]。本研究显示apelin在DR患者外周血中呈高表达，与DR分型相关，且血清apelin高水平是增殖型DR的危险因素。分析其原因可能为apelin刺激视网膜内皮细胞增生，促进视网膜新生血管形成，从而导致增殖型DR。VEGF为常见的新生血管形成调控因子，又称血管调理素或血管通透性因子(VPF)，广泛存在于心、肝、脑、脾等组织及细胞中，具有促进血管内皮细胞分裂、增加血管通透性、诱导新生血管形成等作用。以往研究显示，VEGF在恶性肿瘤增殖、分化、转移中发挥重要作用，与恶性肿瘤淋巴管生成有关[11]。近期研究显示，VEGF与DR有关，为DR潜在的药物治疗靶点[12]。本研究显示，VEGF在DR患者外周血中呈高表达，与DR分型相关，且血清VEGF高水平是增殖型DR的危险因素。其原因可能为VEGF通过与其KDR、Flt-1受体结合而刺激视网膜内皮细胞有丝分裂，促进视网膜内皮细胞增殖，提高单层内皮通透性，促进视网膜新生血管生成，从而引发增殖型DR。HO-1是血红素代谢过程中的限速酶，主要分布于细胞的滑面内质网，其能降解血红素，产生胆绿素、一氧化碳及二价铁离子[13]。HO-1也是一种应激蛋白，具有抗炎反应、抗氧化、抗血管损伤、抗细胞凋亡等细胞保护作用。有研究显示[14]，HO-1能够参与DR过程，尤其在视网膜内皮细胞功能失调中具有重要作用。本研究结果显示，增殖型DR组和背景型DR组血清HO-1水平显著低于对照组，提示HO-1在DR患者外周血中呈低表达；增殖型DR组血清HO-1水平显著低于背景型DR组，提示HO-1与DR分型具有显著相关性；血清HO-1低水平是增殖型DR的危险因素，提示HO-1低水平在DR的病程进展中发挥着一定作用，血清HO-1水平检测有助于预测增殖型DR。其原因可能为HO-1低水平可能促进核因子-κB(NF-κB)转录而诱导视网膜新生血管形成[15]。此外，糖尿病病程也是增殖型DR的危险因素，随着糖尿病病程增加会对机体其他器官产生一定影响，增加视网膜病变风险。

综上所述，VEGF、apelin在DR患者外周血中高表达，HO-1在DR患者外周血中低表达，血清VEGF和apelin高水平、血清HO-1低水平是增殖型DR的危险因素，血清VEGF、apelin、HO-1水平的检测有助于预测DR分型，但其机制有待进一步探索。