王 琼，郑锦鸿，王锦芝，刘瑞武

(1.汕头大学医学院化学教研室，广东 汕头 515041；2.加州大学戴维斯分校生物化学和分子医药系，加利福尼亚 戴维斯 95817)

近年来小分子酪氨酸激酶抑制剂等分子靶向抑癌药物的应用，为提高非小细胞肺癌患者远期生存率提供了广阔的研究平台，然而酪氨酸激酶抑制剂疗效维持时间短，获得性耐药不尽人意。但其共有的喹唑啉骨架药效活性片段已在抗癌药物的研发中不断被成功应用。喹唑啉酮是喹唑啉的一类衍生物，也是多种生物碱和药物的骨架。现有抗肿瘤活性的药物多为4-喹唑啉酮结构[1-2]，如具有4(3H)-喹唑啉酮结构片段的抗叶酸剂雷替曲塞、含有三唑并喹唑啉酮结构片段的酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂[3-4]，但存在耐药及毒性等缺点。

组合化学产生于20世纪80年代，其主要特点是在较短时间内得到大量具有分子多样性的化合物，能够与高通量筛选相结合，加快新药研发的过程，在先导化合物的发现及结构优化中发挥重要作用。近年来，Lam 等[5-7]改善一珠一化合物法创立了一珠二化合物(one-bead two-compound，OBTC)法，OBTC 法作为高通量合成的主体，将更为简便、准确和高效地寻找作用细胞表面的功能分子[8-9]。本研究采用OBTC 组合化学法，以氨基树脂为固相载体，四功能分子骨架N-Alloc-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基苯)丙酸为模板，依据生物电子等排和骨架跃迁原理，保留喹唑啉N2位与表皮生长因子受体Gln767 羰基的潜在氢键作用，主要改变N3为酮基，考察经水分子桥联与Thr766形成氢键的作用；……