王如欣 王婷婷 谢萍

摘要：沙库巴曲缬沙坦由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和肾素一血管紧张素一醛固酮系统抑制剂缬沙坦构成，相关动物和临床试验发现沙库巴曲缬沙坦可通过增强利钠肽系统，抑制交感神经和肾素一血管紧张素一醛固酮系统等作用逆转心室重构，改善患者预后。现就沙库巴曲缬沙坦在心室重构方面的作用机制和研究进展作一总结，提高对心室重构研究的认识，为临床治疗提供一种新思维。

关键词：沙库巴曲缬沙坦;脑啡肽酶抑制剂;心室重构;心力衰竭;心肌梗死

中图分类号：R542.2;R541.6文献标志码：A

心室重构（ventrieular remodeling，VR）是由心血管疾病引起分子、细胞和间质的变化从而导致心脏结构、几何形态和功能发生改变，主要是心血管疾病患者左心室（1efl ventricular，LV）发生的心肌修复和功能代偿及继发的病理生理反应，是一种病理性重构。心室重构与心室功能障碍和恶性心律失常相关从而严重影响患者的预后，因此有效抑制心室重构成为改善心血管疾病患者预后的主要手段之一。治疗心衰的里程碑式药物沙库巴曲缬沙坦（LCZ696）的具有增强利钠肽（na-triuretic peptide，NP）系统，抑制交感神经系统（sympa-thetie nervous system，SNS）和肾素一血管紧张素一醛固酮系统（renin-angiotensin-aldos-terone system，RAAS）的作用，多项动物实验和临床试验表明其可以在早期有效逆转心室重构，从而改善预后。现就LCZ696在心室重构方面的作用机制和研究进展作一综述。

1心室重构的机制

心室重构最初是为了减少心室壁应力并暂时保护心泵功能，最终演变成恶性的适应性改变，导致了心衰和死亡。心室重构包括心室的扩张，室壁瘢痕形成，左心室形状的几何变化以及细胞成分、信号分子、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）和神经激素之间复杂的病理生理相互作用。

1.1炎性细胞因子的作用

相关疾病引起心肌细胞损伤或死亡，导致炎症细胞涌人，破坏了有助于维持心室形状的胶原支架，使得损伤或坏死区心肌局部变薄和扩张。成纤维细胞也被引导到心肌损伤部位，并开始沉积新的胶原基质，导致瘢痕形成。

1.2血流动力学

损伤区瘢痕形成后非损伤区心肌负荷增加，心肌细胞发生偏心肥大，进一步导致左室腔扩张。这些过程最初是一种代偿反应，随着时间的推移，这些变化增加了左室的大小，导致左心室收缩末期和舒张末期容积的增加，增加心肌耗氧量，且降低了左室射血分数（1eft ventrieular ejection fraction，LVEF）。

1.3细胞外基质

基质金属蛋白酶（MMPs）和基质金属蛋白酶抑制酶（TIMPs）的平衡的改变导致ECM被降解，使得缺乏连接结构的胶原纤维沉积从而破坏心脏结构。在ECM中，除了胶原、基质金属蛋白酶和细胞表面粘附分子外，还出现了成纤维细胞等细胞成分之间的复杂相互作用。这些途径的调节可能受到神经激素激活的影响。因此心室重构是在神经激素直接控制下细胞变化和细胞外基质转化之间复杂相互作用的结果。

1.4神经激素

神经激素是心脏不良重构的重要调节途径，主要包括SNS和RAAS。持续的交感神经激活可以对左室产生有害影响，可损害兴奋一收缩耦合，增强凋亡通路。此外，SNS兴奋导致儿茶酚胺活性增加可独立降低心功能，促进纤维化，诱导氧化损伤。最后，慢性SNS激活是RAAS激活的关键启动子，RAAS的激活释放血管紧张素II激活转录因子，导致I型胶原的产生，增加血管周和间质胶原含量并激活可能导致肥大的抗凋亡因子。血管紧张素II还对心肌细胞具有直接的细胞毒性作用，导致细胞凋亡的加速和细胞肥大的促进。

2LCZ696作用机制

LCZ696由脑啡肽酶抑制剂（enkephalinase inhibi-tor，NEPI）沙库巴曲和血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦按1：1摩尔构成的血管紧张素受体一脑啡肽酶抑制剂，通过抑制脑啡肽酶（enkephalinase，NEP）和阻断血管紧张素（angiotensin，Ang）Ⅱ1型受体（AngiotensinⅡtype 1receptor，ATl）来抑制RAAS从而增强NP系统，因而具有比单独使用RAAS抑制更有效的双重抑制神经内分泌系统作用。沙库巴曲的活性形式LBQ657通过NEPI增强活性NP从而抑制心肌3，5一环鸟苷酸的生成，可改善心肌松弛，减轻心肌肥厚;通过上调NP、缓激肽、肾上腺髓质素水平，发挥利钠利尿，扩张血管降低血压，抑制交感神经张力，降低醛固酮水平，抑制心肌纤维化及心肌肥大等作用。NEP可以催化血管舒张/收缩肽的降解，单独的NEPI会导致Ang II和缓激肽升高，联用ATl阻断剂缬沙坦可以抵消抑制NEP导致的AngII升高的问题且不抑制缓激肽的降解。此外，缬沙坦可抑制血管紧张素II依赖性醛固酮的释放。这样可以防止由RAAS持续激活导致血管的收缩，水钠储留，细胞生长和增殖，以及随后的不良心血管重构。

3LCZ696治疗心力衰竭作用机制研究

3.1抗纤维化

心室重构中的心脏纤维化是一种复杂的现象，与心血管疾病的不良预后有关，可以通过测量与胶原代谢和ECM稳态有关的几个循环分子来评估，如被证实是心脏纤维化标志物的III型前胶原N端肽（PIIINP）和I型前胶原C端肽（PICP）以及可能是标志物的属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP-1）、基质金属蛋白酶2（MMP-2）、基質金属蛋白酶9（MMP-9）、半乳凝素一3（Gal-3）和I型前胶原N端肽（PINP）、可溶性型生长刺激表达基因2蛋白（sST2）。PARADIGM-HF研究数据表明较高的基线水平sST2、TIMP-1和PIIINP与较高的心血管事件（cardiovascular event，CV）死亡率和HF住院率有关，而MMP-2、MMP-9、Gal-3和PINP则不相关。与依那普利相比，8个月时的LCZ696组醛固酮、sST2、TIMP-1、MMP-9和PINP水平降低（与基线值相比分别为4%至8%），但MMP-2、Gal-3和PIIINP变化无统计学意义。心肌纤维化唯一有效的生物标志物PIIINP（PICP未检测）未受LCZ696影响，而醛固酮受体拮抗剂（限制HF和MI不良纤维化的唯一综合药理学方法）可以降低PIIINP和PICP。此外，与心肌纤维化相关的血清生长分化因子15（Gdf-15）也不受LCZ696的影响。

心脏纤维化与HF的不良预后有关，这些结果可能有助于解释LCZ696与依那普利相比的优越性，但不能确定LCZ696是否直接作用从而具有独特的抗纤维作用机制从而改善心室重构，sST2、TIMP-1、MMP-9和PINP的变化可能反映了其它机制的改变。LCZ696在抗纤维化方面的作用还有更多的研究。

3.2逆转心脏结构

PARAMOUNT-HF E和PARADIGM-HF研究结果表明相比ACEi/ARB可LCZ696显著降低N末端B型利钠肽原（N terminal B—type natriuretie peptide，NTproBNP）水平，此外，在PARAMOUNT-HF中，36周时，LCZ696使得左房重构明显减少（p=0.03），左心房容积指数下降（p=0.007），而在缬沙坦组中未见。这些表明LCZ696可逆转HF患者心脏结构发生的某些变化。PROVE-HF E试验是一项多中心、开放性研究，638例HFrEF（NYHA I-IV级）患者的52周随访结果表明，LCZ696显著改善了心脏重构标志物NT-proBNP水平，在第14天时即降低了30%。12个月时，超声心动图中与心脏重构有关的所有参数（LVEF、LAVI、LVEDVI、LVESVI和E/e）均得到显著改善。另一项多中心、双盲的随机对照研究EVALUATE-HF表明（427人完成了研究）在12周时，LCZ696相比依那普利显著改善了与心脏重构有关的超声心动图的部分指标，包括左心房容积指数，左室舒张末期容积指数，左室舒张末期容积指数和二尖瓣E/e中位数，但整体纵向应变、二尖瓣e速度和LVEF组间无显著性差异。此外，LCZ696显著降低了NT-ProBNP、可溶性ST2和高敏肌钙蛋白等心脏损伤标志物的水平。

一项关于LCZ696对心脏逆向重构影响的meta分析表明与血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂相比，LCZ696在短期内即可明显改善了HFrEF患者的左心室大小和肥厚。尽早和至少使用LCZ696治疗3个月的患者在心脏逆重构方面获益更多。

以上研究表明，LCZ696在短期内即可改善HF患者的心脏重构，且效果确切，这一情况可以阐明LCZ696对心衰疗效优越性的部分机制。

4LCZ696治疗急性心肌梗死机理与应用

急性心肌梗死（AMI）后心室重构一定程度上是由神经激素途径导致的，主要的基于证据的HF疗法也是通过神经激素途径防止不良重构和促进反向重构，从而改善AMI的预后。虽然LCZ696的分子机制具有阻断促纤维化，促肥大机制的优点（ARB），同时刺激抗纤维化抗肥大的机制（NEPI），但是目前还不清楚LCZ696是否可以抑制AMI导致的心室重构延缓HF的发生从而改善AMI患者的预后。既往的研究已经证实ACEI和ARB可改善AMI患者的预后N9，20l，这引发了对LCZ696相关作用的评估。

4.1分子机制

沙库巴曲通过抑制PTEN基因（gene of phosphateand tension homology deleted on chromsome ten，FIEN）减弱心肌细胞肥大、死亡和肌细胞收缩性受损从而引发的一系列参与心脏重构的级联反应。另一方面，缬沙坦通过抑制G蛋白家族来改善心室重构。此外，沙库巴曲和缬沙坦的联合可协同作用对抗心肌细胞死亡和ECM重构，缬沙坦可增强沙库巴曲的作用。

4.2动物实验研究与结论

强有力的临床前证据支持LCZ696在AMI患者中的有效性。在射血分数减低心衰（heart failure with re-duced eiection fraction，HFrEF）的MI动物模型中，与卡托普利和缬沙坦相比，LCZ696改善了心脏重构和LVEFTM。这些效应被假设为来自ARNI介导的对心肌肥大和纤维化的抑制以及沙库巴曲对局部转化生长因子B的抑制，这些数据鼓励研究人员研究LCZ696在AMI后短期内的心脏保护作用。

LCZ696对MI兔模型中AMI和心脏重构的影响实验中，LCZ696再灌注治疗可提供强大的心脏的保护作用;与缬沙坦相比，LCZ696治疗在预防AMI引起的左室功能障碍方面具有优异的短期和长期益处。与安慰剂相比，LCZ696也显著减少了AMI后的左室瘢痕大小，在两种治疗方案中观察到的功能改善与LCZ696组中左心室瘢痕大小（Picrosirius红染色）的显著减少相平行。在MI的大鼠模型中，在MI后1周使用LCZ696导致LVEF和肺充血的改善。虽然LCZ696和缬沙坦均能降低远端心肌纤维化标志物结缔组织生长因子（cTGF）的表达，但是只有LCZ696能阻止心肌纤维化。在梗死边界区，LCZ696和缬沙坦降低了肥大标志物，但只有LCZ696降低了心肌细胞的大小，增加了血管内皮生长因子A的表达。在梗死区，LCZ696诱导早期摄取99mTc-NCl00692（一种血管生成的放射性示踪剂）并改善灌注，由201T1microsect/CT成像确定。总之，LCZ696比单独的NEPI或ARB表现出更高水平的心脏纤维化和肥大抑制效果，且其改善了左室功能，限制了远端和边缘区的重构，增加了梗死区的灌注。在用安慰剂，依那普利或LCZ696随机处理经受实验性MI的野生型小鼠实验中，LCZ696显著降低了炎症标志物水平（包括白细胞介素一1B），MMP-9活性的产生和RAAS激活，以及AMI后巨噬細胞的ECM降解，同时增强小鼠NP系统，从而表明LCZ696能够降低急性期心室破裂的风险。

这些研究结果表明，LCZ696具有保护AMI心脏的机制，从而相信LCZ696具有改善AMI后存活率的临床作用。这些发现的临床意义正在PARADISE-MI试验中进行评估。

4.3临床试验研究与分析

PARADIGM-HF的事后分析评估了LCZ696与依那普利相比的效果，CV死亡和HF住院（包含因MI导致的）为主要复合结果。与依那普利相比，LCZ696降低了主要结果（HR 0.80，P<0.001）以及冠状动脉复合物（HR 0.83，P<0.001）的风险。尽管LCZ696治疗组与依那普利治疗组相比，冠状动脉复合终点的各部分发生的概率较低，但只有LCZ696治疗后CV死亡率显著降低。这项事后分析的结果表明LCZ696可能减少动脉粥样硬化血栓形成和HF事件的发生。为证实这一假设，III期随机对照PARADISE-MIE～1（前瞻陛LCZ696和ACEi对比试验确定在AMI后心衰事件中的优势）研究目前正在招募LVEF<40%或肺充血的之前无慢性HF的AMI患者。PARADISE-MI试验（NCT02924727）假设与雷米普利相比LCZ696可降低AMI患者的心血管疾病发病率和死亡率。这项试验的主要终点包括CV死亡，HF住院治疗和门诊HF（首次事件分析时间）的主要复合终点的发生率，次要终点包括CV死亡，非致死性自发性心肌梗死或非致死性卒中的综合。到目前为止尚未公布结果。由于PARADIGM-HF研究显示LCZ696在HF方面具有前景性治疗作用，我们对PAR—ADISE-MI研究寄予了非常大的期望，希望LCZ696可以通过改善AMI后的心室重构减少HF的发生率，从而能够有效的降低CV疾病的死亡率。

5LCZ696应用前景

LCZ696是通过神经内分泌途径治疗HF的最新代表药物，是近年来药理学方面的新进展。其在HF人群中对心室逆重构方面的作用已得到验证，效果优于传统药物ACEi和ARB。除了在HF的治疗领域备受关注外，LCZ696在AMI方面的研究也在进行当中。HF领域有关改善心室重构的研究数据为LCZ696在AMI后心室重构的作用带来了启发，我们希望未来LCZ696可以在AMI后心室逆重构以及其它临床方面发挥其独特作用。此外，PARADISE-MI研究结果将备受心脏学界关注。