李秀美 徐宁

滨州医学院烟台附属医院消化内科一病区，山东 264100

溃疡性结肠炎的诊断缺乏“金标准”，需排除因感染或其他因素引起的结肠炎性病变，属于排他性疾病［1］。溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）在临床上主要表现为反复发作的腹痛、黏液脓血便合并腹泻、里急后重等，部分UC患者还并存不同程度的全身表现（肠道外表现）［1-2］。目前UC的临床分型主要分为初发型及慢性复发型［3］，其中慢性复发型更为常见，即达到临床缓解期后再次出现症状。在Keshteli 等［4］的研究中，对已达到临床缓解的 20 名 UC 患者随访，发现有7 名患者在研究期间复发，复发率达35%。我国有研究学者在对97 例患者随访2 年，期间有49 例（64%）复发［5］。由此可见，UC在临床上复发率较高，严重影响了患者的生活质量，并且治疗难度增加。引起UC复发的因素较多，但关于这方面的研究较少。结合目前研究，就内镜表现、感染、饮食等因素对UC复发的影响加以综述，希望以后对此方面研究有积极作用。

1 内镜下表现及病变范围

1.1 内镜下及组织病理学表现 根据2018 年炎症性肠病共识意见对溃疡性结肠炎的分析，内镜检查及肠道黏膜活检是诊断UC的主要标准之一，通过镜下表现将肠道炎症的严重程度分为轻、中、重3 个级别［1］。同时共识还指出隐窝基底部浆细胞增多是UC最早的光学显微镜下表现，且预测价值较高。肠黏膜组织炎症可增加疾病复发及结直肠肿瘤的风险［6］。国外有研究表明，UC 的组织学表现中基底浆细胞增多、隐窝结构改变会存在复发的重大风险，组织病理学在预测复发和充分评估炎症水平方面的潜在价值对后续治疗有积极意义［7］。2019 年美国胃肠病学会指南也提到了黏膜愈合，进一步说明组织学缓解的重要性及地位。由此可见，及早行结肠镜检查及病理活检有助于发现早期病变，提高缓解率，降低复发率。

1.2 病变范围 通过内镜检查将所见炎症累及肠道的最大范围做出说明（即蒙特利尔分型），E1（直肠）：局限于直肠，未累计乙状结肠；E2（左半结肠）：累及左半结肠，即脾区以远；E3（广泛结肠）：广泛病变累及脾区以近乃至全结肠。华婷琰等［8］通过对71例UC患者进行回顾性分析，发现病变范围越广，各主要临床表现的发生率、病情的严重程度都随之增加，且病变范围与内镜下观察到的病变严重程度呈正相关，同时肠外表现也更易发生于病变范围广泛者的结果。也有研究进一步证实了上述观点，病变范围与UC的整个病程中并发症的发生率、病情严重程度及预后有很大关系［9］。通过内镜检查，明确炎症病变程度、病变范围，对制定治疗方案及随访计划均有重要意义。从以上层面来看，不仅内镜下炎症评分低、病变范围狭窄的患者预后好，复发率低，且对UC患者完善内镜检查进而明确上述指标分级，可以选择更有效的治疗，从而提高临床缓解率、减少重复住院率。

2 感 染

越来越多的研究表明，肠道感染不但能够诱发UC，更与UC 的复发有关。肠道感染可以不同程度的引起菌群紊乱、异常的免疫反应，近些年幽门螺杆菌（Hp）感染、巨细胞病毒感染以及各种感染引起的肠道菌群失调一直是UC 复发的研究热点。

2.1 感染致肠道菌群失调 肠道微生态与肠道免疫系统相辅相成，在UC 的发生、发展及复发中占据了重要角色［10］。正常的肠道菌落在机体中发挥众多有益的生物学作用，并协助构建肠上皮保护屏障，促进肠黏膜免疫系统发育，从而保护肠壁，减少肠道炎症的发生［11］。由此可见，菌群失调对UC复发有一定影响。同时肠道感染使UC患者肠道菌群多样性减少，有益菌减少，而致病菌增多，从而导致复发。有大量报道表明UC 患者肠道内致病微生物检出率高于正常人，较常见的有艰难梭菌、致病性大肠杆菌及巨细胞病毒［12］。且近些年通过粪菌移植改善微生物多样性从而维持炎症性肠病临床缓解的研究越来越多，且取得了积极的结局［13-14］，亦可证实这一观点。

2.2 Hp 感染 Hp 感染被证实与多种消化道疾病的反复发生密切相关。李兴丰和赖卫强［15］通过一组临床对照实验发现Hp 感染可能是UC 疾病发展过程中的保护因素，其机制可能为通过作用于促炎性细胞因子［白细胞介素（IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α］使之下调，而对抗炎因子（IL-10）进行上调，且增加了益生菌浓度。同时国外学者研究发现Hp 感染后可刺激机体产生抗体，提供免疫保护，并可同时抑制肠道中大肠杆菌产生并释放IL-1 和IL-12，从而下调肠道黏膜的炎性反应程度，减轻疾病严重程度并减少复发［16-17］。

2.3 巨细胞病毒感染 巨细胞病毒是一种机会致病性病毒，因UC 患者需长期应用激素或免疫抑制剂治疗，且因肠道病变导致营养吸收差、肠道保护屏障受损，均增加了病毒或细菌的易感性，而巨细胞病毒感染又可加重UC的病情。我国学者研究表明，与未合并巨细胞病毒感染患者比较，感染患者发热、腹痛等炎性反应更重、病情更复杂，且存在激素抵抗现象，延长了治疗时长［18］。有研究表明，予以UC患者抗病毒治疗可降低肠道手术切除概率［19］；但也有不少临床试验提示不论是否存在巨细胞病毒感染，对UC患者的临床结局无明显差异，易不会导致UC复发。因此，巨细胞病毒感染是否为UC的因素之一，还需更多的试验加以证实。

3 生物指标

对于溃疡性结肠炎预测复发方面暂无公认的金标准，临床上多通过患者表现出的病史、查体及辅检结果等来综合评估。因内镜检查为有创操作，不易被更多患者接受，所以找到1 个理想的实验室指标尤为重要，可以更加便捷的预测UC 复发，及早进行干预。已有研究证实，钙卫蛋白（calprotectin，CP）水平可预测 UC 复发，国外学者 Tibble等［20］研究中，CP 的水平为 50 µg/g 或更高时，预测复发风险增加13倍。吴道刻等［21］通过一项前瞻性研究，对196例UC患者留取粪便标本检测CP，发现粪便中CP 含量高的分组复发率显著高于正常组，并将临床数据绘制成ROC，表明CP 预测早期复发的最佳预测值为269.7 µg/g。由此可见，针对复发高危患者可常规检测此指标，及早调整治疗策略，从而降低复发率。

4 烟草摄入

UC 的发生、复发与环境因素密切相关，而吸烟是其中最主要的环境因素。已有科学研究表明吸烟是UC 的保护因素，戒烟者及不吸烟者UC发生率更高，甚至于UC患者在戒烟后更易复发，已戒烟的UC患者在停用激素等药物后可以通过复吸小剂量的烟草维持临床缓解。这一观点由Harries 等（1982 年）以问卷的形式首次提出，随后有更多研究证实了这一关系。其机制可能与烟草中的尼古丁影响了肠道的神经内分泌活动有关，目前已有研究表明吸烟这一环境因素作用于UC患者可能的机制为：促进结肠黏液的生成、减少结肠血流量从而减少结肠黏膜表面炎症介质、通过增加结肠上皮细胞纤维间的紧密性而加强肠道的屏障作用、调节肠道运动及CO 的抗炎能力［22］。由此可见，吸烟不是溃疡性结肠炎的复发因素，还可维持临床缓解状态减少肠道炎症的发作及复发。但吸烟对人体健康弊大于利，仍需劝导吸烟患者减少吸烟量。

5 饮 食

饮食是除吸烟外另一重要的环境因素，科学饮食不仅能起到减低肠道炎症发作及复发，还有辅助治疗的作用，已有研究表明，规范的饮食指导是控制炎症性肠病的关节环节之一。综合目前研究，引起UC患者重复住院的饮食因素主要有：辛辣生冷食物、饮酒及高脂、高蛋白饮食。其中硫化氢是蛋白质的代谢产物，会对结肠细胞产生毒性作用，导致结肠黏膜损伤；在Geerling等［23］的回顾性研究中则证明了若过多摄入脂肪酸，则会代谢生成促炎因子（如白三烯类物质），进而影响肠道对胆固醇类物质的吸收，吸收不良后在肠道聚集形成高凝状态，引起肠道血管痉挛，血管紧张度增加，进而影响肠道血供，最终导致黏膜损伤；在2012 年周云仙和应立英［24］通过一项纳入81 例炎症性肠病患者的回顾性研究中发现，辛辣生冷食物、酒类和油腻食物均为溃疡性结肠炎患者的不耐受食物，会影响疾病的转归，但存在个体差异，在后续的研究中应更加细化。综上，对UC 患者进行科学的饮食管理，对其临床结局有积极的影响，但应个体化分析，最终以减少药物治疗、提高生活质量及减少住院次数为目标。

6 维持治疗

不限于UC 治疗，现患者因对疾病认识不足、某些疾病治疗时间过长、对药物不良反应的抗拒等原因，不按医嘱用药，甚至自行停药，是疾病复发及控制率低的重要原因。针对此，应积极加强患者教育、增加随访次数，督导患者规范用药，从而减少疾病的复发。

7 肠外表现（extraintestinal manifestations，EIM）

炎症性肠病的EIM 多样，且发病率较高，患1 种EIM 后又增加了其他类EIM 出现的风险，这一特点增加了UC 治疗的难度。UC 常见的EIM 主要有关节损伤、皮肤黏膜受损表现、眼部病变、肝胆疾病等［1］。由此可见，溃疡性结肠炎不仅是一种消化系统疾病，更是一种累及全身各系统的综合性疾病，部分EIM 可先于UC 发病，掩盖原发病病情，对UC的临床经过、治疗及预后有明显的影响［25］。国内学者通过实验表明UC 的EIM 可能与结肠炎的半年内及1 年内复发有关［26］。雷晓燕等［27］曾回顾性调查 115 例住院患者，经对数据进行logisitic 回归分析显示合并EIM 与UC 患者的重复住院率呈正相关性，其中以肝功能损害为主要变现。因此对于合并EIM 或以EIM 为首发症状的UC 患者，应完善相关炎症免疫指标，防治EIM 的出现或加重。综合目前已有研究，大多数EIM 与肠道炎症相互促进，增加了治疗及缓解难度，了解并掌握其发病机制，有助于UC的早期诊断和治疗，从而尽早进入临床缓解，减少重复住院率。

8 基因水平

UC 具有反复发作的特点，除与上述环境、肠道微生物等多种因素有关，在基因（遗传）水平上也有一定关系。近年来研究较多的微小RNA（miRNA）在多种免疫性、肿瘤性及炎症性疾病中存在表达异常，其主要通过影响下游基因转录后水平的表达来发挥生物学功能［28］。在UC患者体内，肠道黏膜内的miR-155 基因表达较正常人升高，并使下游靶基因转录异常，从而促进UC 的发生发展［29］。张凤等［5］采用荧光定量PCR 检测UC 患者及健康者体内miR-155 的相对表达量，发现血清高miR-155表达患者UC 复发风险高于低表达患者，其机制可能与肠道黏膜屏障功能障碍有关。其次，本研究也进一步证实了EIM、CRP、ESR 是UC 患者复发的危险因素。也有研究表明，信号素3E（SEMA3E）基因可调节肠道免疫功能，UC 的发生、发展及缓解后复发与肠道免疫失衡密切关联，但有关SEMA3E miRNA与UC复发关系的研究还较少。我国学者通过对109 例UC 患者随访，其中48 例（44%）患者复发，且复发患者的SEMA3E miRNA 相对表达量为（0.62±0.15），低于未复发（1.09±0.24）患者［30］。由此可见，在UC 的疾病进展中，遗传因素也有着重要的地位。

综上所述，UC 的复发与多种因素相关。内镜及病理检查对疾病的诊断、随访极为重要；达到临床缓解或在治疗期间的患者，应保持积极乐观的心态和健康良好的生活习惯；感染可在多层面上导致UC 的复发，应定期检测炎症指标、维持肠道菌群动态平衡，及时发现致病菌入侵或“异常”菌群增多现象。除上述外，患者的情绪、职业、年龄等均会对UC 的发病及复发产生影响。因此，临床医生治疗时要根据患者的实际情况，制定治疗方案，减少疾病复发。而对于今后的研究，个人认为，基因层面亦至关重要，虽然个人基因无法改变，但可通过基因检测等技术，及早发现高危人群并给予干预措施。UC 复发率高的特点严重降低了患者的生命质量，甚至带来癌变等更严重的后果，希望后续研究能发现更多的相关诱发因素，早期干预，给UC 患者带来更多的福音。