赛耀庆 鲁胜宇 曹邦明

滨州医学院第二临床医学院，山东 264003

认知障碍（cognitive dysfunction）（如自闭症、注意力缺陷多动障碍、学习障碍和发育性运动协调障碍等）是儿童期的一类常见疾病，主要表现为儿童认知功能障碍并可伴随运动行为能力的缺陷等［1］。根据国内外流行病学调查，儿童发育性运动协调障碍、注意力缺陷多动障碍和学习障碍的患病率为5%～10%，且在城市地区有逐年上升趋势［2］。此类疾病对其生命质量是一个严峻的挑战。尽管遗传因素在此类疾病的发生、发展过程中起着关键的作用，但是遗传因素仅能解释30%～40%的认知障碍性疾病的病因。因此，非遗传的环境因素纳入了此类疾病的病因研究范畴之中。越来越多的人认为，早孕暴露在环境毒素中会对生育、怀孕和胎儿发育产生不利影响，这种影响可能会持续到新生儿和成人期，并可能产生多代影响。一些证据表明，胎儿和婴儿可能比成年人对污染物更敏感［3］。首先，儿童的新陈代谢途径不成熟，特别是在胎儿时期和出生后第1 年，这表明婴儿的新陈代谢和解毒不如成年人有效。此外，这些时期的发展过程也更容易受到干扰，由于与其大小相比，环境污染物的体表面积较大，即使在这段时间内较低的暴露水平也可能产生有害的影响，有时在暴露时没有症状，但后来出现［4］。

研究表明环境中普遍存在的金属原料具有神经发育毒性［5］。铅、汞、镉是自然界普遍存在的金属毒物，易在人体内蓄积，且能通过胎盘及血脑屏障，攻击脆弱的靶器官脑。神经发育始于胎儿早期，此时是大脑发育的关键期，研究证明，在接受铅、汞、镉污染的大鼠的大脑中，检测到氧化应激、细胞内游离钙和细胞凋亡显著增加［6］。宫内铅、汞、镉暴露（即使是低浓度的暴露）也可破坏神经元的这一成熟过程，从而产生永久的、不可逆的脑损伤，影响生后的运动、认知及行为发育［7］。本综述就孕期铅、汞、镉暴露对认知-运动的影响及机制作一综述。

1 铅、汞、镉的现状

重金属污染的突出增加已成为威胁人类生存和发展的重大问题［8］。铅、镉和汞是可以引起强烈生物效应的重金属。在2017 年美国有毒物质和疾病登记局（ATSDR）公布的275种有毒物质清单中，铅、镉和汞是10大环境污染物之一。许多国家已采取行动缓解环境金属污染，并取得了一些成效。然而，这3 种重金属的降解尤为困难，它们在环境中停留的时间较长。因此，长期和低水平暴露于这些重金属是令人担忧的。尽管这些单个重金属的毒性已被广泛研究，但这些元素往往不是单独存在于环境中的。它们总是共存于空气、水、灰尘和土壤中，并可通过多种途径进入人体，影响人体健康。

铅是一种金属化学元素，Taylor CM 等［9］发现，较高的铅水平会增加自然流产的风险。然而，早孕低血铅水平（＜5µg/dl）可能不是自然流产的危险因素。低到中度的铅暴露可能会增加自然流产的风险，这可能是剂量依赖性的。孕妇血清中铅水平升高与妊娠期高血压、早产、低出生体质量、流产、出生缺陷和胎盘异常有关［10］。铅已被证明能引起脐带DNA 基因组甲基化的改变［11］。产前接触铅与儿童智力发育永久受损有关。

汞是自然界中普遍存在威胁儿童健康的另一重金属［12］。汞是一种自然存在的元素，也是一种人为的环境污染物，是燃煤、垃圾焚烧和其他工业过程的副产品。它渗入水中，以甲基汞的形式在鱼类体内积累，食用汞含量高的鱼是人类接触汞的主要途径。1956 年在日本水田首次发现，当时工业化工厂志索公司将包括甲基汞在内的废物排放到水手湾，毒素在当地社区食用的鱼中积累，导致汞中毒，超过2 200 人被诊断出患有水晶病。成人的症状包括感觉障碍、共济失调、视野缺陷、听觉异常和震颤［13］。先天性水晶病表现为脑部病变、脑性瘫痪、昏迷和死亡（13例）。即使孕妇体内的汞含量很低，也会导致儿童智商得分降低［14］。

镉是一种重金属，用于充电电池、油漆中的颜料和塑料生产。它通过土壤吸收泄漏的污水进入食物链，并在贝类、肉类、大米、小麦、叶菜、土豆和芹菜根中发现，人类通过食用受镉污染的食物、吸入香烟烟雾以及在冶炼和电镀等工业过程中接触到镉。在镉污染地区，观察到未婚妇女月经周期不调、痛经和已婚妇女不孕症的患病率显著升高。污染区已婚妇女前2 次妊娠恶心、自然流产、死产的发生率明显高于未污染区已婚妇女。由于怀孕期间铁储存减少和胃肠道对镉的吸收增加，孕妇的镉水平最高，在肝脏、肾脏、睾丸、卵巢和胎盘中积累［15］。镉在胎儿的肝、脑、肾和肠中与锌和铜等必需金属竞争［16］。这会因为锌或铜不足而导致生长发育异常，这可能会持续到成年。在怀孕期间，接触镉与出生体质量下降、头围变小和早产有关。

2 孕期铅、汞、镉暴露与认知-运动发育的关联性

自1943 首次报道铅可对孩子的认知及行为产生影响［17］以来，系列研究对其神经毒性进行了探讨，结果表明孕期铅暴露可影响子代的认知运动发育［18］。因此，2010 年美国疾病控制和预防中心建议孕妇的血铅浓度应低于10µg/dl，以减轻婴儿神经发育毒性。但是，即使血铅浓度低于此临界值，还是会对子代的认知运动发育产生不良影响。Hu H 等［19］指出，孕早期血铅浓度是预测婴儿智力发育的一种良好指标。有荟萃分析指出，产前血铅暴露神经结局的证据可反映认知损伤的变化［20］。美国儿科学会建议凡是血铅浓度高于5 µg/dl 的儿童都应纳入管理范畴［21］，目前，血铅浓度没有安全界值的观点得到社会的认可。正如铅孕期暴露可对子代的神经发育产生毒性一样，汞认知-运动方面的危害也引起了科研工作者的注意。Boucher O 等［22］发现，孩子的注意缺陷多动障碍症状与产前的汞暴露有强相关性。然而，汞暴露对认知运动的影响结论并不一致；Boucher O 等［22］的研究结果显示产前汞暴露后，对认知运动的成绩并无影响；因此，汞的神经发育毒性还需进一步探讨。

然而，在现实世界中，我们并不是暴露在单一金属毒物中，而是同时暴露在多种金属混合物中。但是由于受统计方法、统计术语、数据搜集成本及暴露时间难以确定等条件限制，金属混合物的神经毒性研究较难开展，以后，随着研究的深入，这方面的知识将得以完善。

3 孕期铅、汞、镉暴露的神经毒性机制

3.1 神经毒性机制的解剖学基础 金属毒物需通过胎盘及血脑屏障后才能进入脑内，发挥毒性作用。研究表明，胎盘屏障仅能阻止母体的大分子物质进入胎儿体内，但对抗体、大部分药物、病毒等无作用。为了检测化学毒物通过胎盘的能力及病理结局，Needham LL 等［23］收集了2 000 人份的生物组织进行检测，脐带血中检测到了包括铅、汞、镉在内的多种金属毒物，提示金属毒物也可穿过胎盘进入胎儿的血液循环。进入循环的铅、汞、镉毒物进一步破坏了具有机械屏障、载体屏障、受体屏障功能及酶屏障功能的脑屏障后直接进入胎儿的脑组织。因此，胎儿期的血脑屏障仅能部分阻止金属毒物进入中枢神经。

3.2 神经毒性生物学机制 神经毒性生物学机制是孕期铅、汞、镉暴露引起认知-运动功能障碍的基本机制，主要通过3 条途径实现。首先，研究表明金属毒物暴露后，可引起神经细胞发生氧化应激、脂质氧化、线粒体损伤及兴奋毒性等生理病理反应，最终引起神经细胞的凋亡或坏死；其次，铅、汞、镉暴露可影响神经元内的调节机制。钙调蛋白被钙激活后，其进一步激活蛋白激酶、环磷酸腺苷、磷酸二酯酶，并且可影响钾通道的功能，其中蛋白激酶C 可参与神经细胞的分化、增值以及神经元的长时程强化，铅、汞、镉暴露后，钙离子被替代，第二信使钙离子的功能丧失，从而改变了认知及运动功能［24］。最后，铅、汞、镉暴露后还可引起神经递质及其受体的改变。如乙酰胆碱、多巴胺及氨基酸神经递质［25］的合成、释放及储存均受影响。其中，在调节细胞的形态变化、分化、迁移及突触回路的形成过程中扮演着一个重要角色的N-甲基-D-天门冬胺酸受体，由于铅、汞、镉的暴露，此受体密度增加［26］。

3.3 神经毒性表观遗传机制 生命早期环境重金属改变认知运动发育的另一途径是通过表观遗传机制来实现的。表观遗传学是指在核苷酸序列不改变的情况下，基因表达发生了可遗传的变化，主要包括DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA 修饰。如一项小鼠的研究显示，汞暴露后，海马脑源性神经营养因子（BDNF）的表达产物减少，小鼠的行为出现了改变，并且BDNF 启动子区域的染色质结构出现超甲基化状态，组蛋白H3-K27 三甲基化增加，启动子Ⅳ的H3 乙酰化减少。即海马BDNF 基因表达的表观遗传受到抑制［27］。另一项研究表明，小鼠以不同浓度铅暴露后，海马处的 DNMT1、DNMT3a、MeCP2 发生明显改变［28］。而人类研究显示产前铅暴露与脐带血基因组DNA 甲基化呈负向关联，提示胎儿的基因组受母体的血铅影响，铅不仅改变了表观遗传的编程，而且影响了整个生命过程中的疾病易感性。细胞研究显示铅、汞、镉暴露可抑制胰岛素样生长因子-1 对由多巴胺激活的蛋氨酸酶活性，调节了胰岛素样生长因子-1的甲基化状态，从而损伤了认知的发育［29］。

总之，金属毒物（铅、汞、镉）孕期暴露，可通过多种机制来影响子代的认知-运动的发育。因此，孕妇要加强产前保健，以利于子代的健康成长。