赵庆敏，李程豪，李研

(甘肃中医药大学 甘肃省高校重大疾病分子医学与中医药防治研究省级重点实验室，甘肃 兰州 730000)

0 引言

我国胃癌的发病率和死亡率都较高[1]，虽然手术切除是其主要治疗手段，但由于早期临床表现不典型，部分患者就诊时已处于进展期或有远处转移，中位生存期仅1 年左右，临床治疗效果较差[2-3]。

1 胃癌靶点HER2 介绍

人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor-2, HER2)是人表皮生长因子受体家族蛋白的一员，是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白[4]。胃癌的发生发展是一个涉及多基因、多靶点、多步骤进展的复杂过程，发病机制包括HER-2 在内的多个分子信号通路和细胞因子[5]。胃癌患者中HER2 的阳性率为10-20%[6]，HER2 活化后可诱导胃癌相关磷脂酰肌醇-3 激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(Protein kinase B, AKT)和丝裂原活化蛋白激酶(Mitogenactivated protein kinase, MAPK)信号通路异常激活，导致相关基因突变及异常表达[7-8]，HER2 没有天然配体，在单体状态下无活性，当与HER 家族其他3 个成员表皮生长因子受体1(Epidermal growth factor receptor-1, HER1)/EGFR、表皮生长因子受体3(Epidermal growth factor receptor-3, HER3)、表皮生长因子受体4(Epidermal growth factor receptor-4, HER4)形成异源二聚体时[9]，可以激活MAPK 和PI3K/AKT 通路，最终导致肿瘤细胞增殖[10](如图 1)。HER2 活化后还参与细胞存活，其基因的扩增和HER2 蛋白的过表达导致下游信号传导激活，与多种癌症的发病密切相关[11]。

2 HER2 靶向治疗药物

近年来肿瘤的靶向治疗迅速发展，较传统化疗相比提高了疗效，显著延长了胃癌患者的生存期，并降低了毒副作用。胃癌分子靶向治疗之一，即通过抑制HER2 通路，现已成为HER2 阳性胃癌患者治疗的基础策略。由于肿瘤是涉及多基因、多靶点的疾病，抑制HER2 治疗的研究主要是开发新的抗HER2 药物，以及靶向其它信号通路的联合药物[12]，所以开发新的抗HER2药物，以及与现有药物的有效联合成为我们的目标。……