康烨 王瑞娜 阎澜

(1.北部战区总医院药剂科, 沈阳 110016; 2.海军军医大学军特药研究中心， 上海 200433)

真菌感染在过去的几十年间增长迅速，其主要原因是现代医学的进步(器官移植和化疗)和HIV感染全球流行等原因造成易感染免疫受损人群增加[1]。目前可用的抗真菌药物主要分为唑类、多烯类、棘白菌素类、丙烯胺类和氟胞嘧啶类。这些抗真菌药物通常以麦角甾醇生物合成途径、真菌细胞膜、细胞壁或真菌DNA/RNA为靶点[2]。问题是，这些抗真菌药物在毒性、活性谱、安全性和药代动力学特性方面存在各种缺点[3]。此外，随着这些抗真菌药物的长期大规模应用，耐药率也有了显著的提高[4]。因此，寻找新的抗真菌药物，制定新的策略来对抗真菌感染是至关重要的。本文就真菌特异性或高选择性靶点及相关化合物，按照不同作用机制做一综述。

1 真菌细胞壁合成

真菌细胞壁是一个高度变化的结构，主要参与多种形态发生过程、细胞生长、胞质分裂和特殊类型真菌细胞发育[5]。真菌感染过程中，细胞壁是病原体与宿主建立联系，产生致病性和毒力的重要因素[6]。

糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白广泛存在于真菌细胞壁上，在真菌与宿主细胞的黏附中起着重要作用。肌醇酰基转移酶(Gwt1)催化GPI锚定蛋白生物合成途径的早期步骤，是manogepix(MGX,PX001A)的作用靶点[7]，该酶与最接近的哺乳动物直系同源物显示出低同源性(<30%氨基酸序列同一性)[8]。抑制Gwt1可阻止甘露糖蛋白的正确定位[9]，损害真菌细胞壁完整性，抑制生物膜产生及菌丝形成，造成严重的生长缺陷[10]。manogepix(APX001A)可抑制真菌Gwt1但对人类Gwt1同源物Pig-W没有作用[11]，这表明该化合物对真菌细胞具有选择性。fosmanogepix(APX001)是manogepix的前体药，在I期临床研究中，其口服或静脉给药均有良好的耐受性[12]，目前正在进行侵袭性念珠菌病的II期临床试验。manogepix对念珠菌属和曲霉菌的体外活性研究表明，这种新的抗真菌化合物对白念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌等均具有较低的最低抑菌浓度(MIC)，对新生隐球菌也具有较高活性[1]。Gebremariam等[14]在构建中性粒细胞减少性鼠毛霉病模型中发现，给予药物fosmanogepix(104mg/kg)组的小鼠，其组织清除率及存活率与使用药物艾沙康唑硫酸酯(ISA)相当，该结果为fosmanogepix成为抗毛霉病的治疗药物提供了进一步支持。

2 线粒体功能抑制

线粒体是真核细胞的动力源，通过三羧酸循环和氧化磷酸化作用产生大部分细胞ATP库。……