房凌旭 梁海 王鹏远 卢中一 陈芳艳 韩黎

(1.深圳市前海蛇口自贸区医院口腔科，深圳 518067；2.深圳大学高等研究院深圳市海洋微生物组工程重点实验室，深圳 518060；3.中国人民解放军疾病预防控制中心消毒与感染控制科，北京 100071)

烟曲霉(Aspergillusfumigatus)是自然界中广泛存在的曲霉属真菌，其对化疗患者、血液干细胞和器官移植患者等免疫力低下人群具有条件致病性。现有研究显示，由烟曲霉感染引起的患者死亡率较高，例如侵袭性肺曲霉病致死率超过30%[1-2]。唑类药物是临床上治疗烟曲霉感染的一线药物，其作用机制是通过自身的唑环结构结合烟曲霉麦角甾醇合成通路中关键催化酶——羊毛甾醇14-α-脱甲基酶(sterol 14 α-demethylase，Cyp51)活性中心的血红素，从而抑制该酶对底物的催化作用，一方面导致烟曲霉细胞膜中麦角甾醇含量下降，另一方面导致麦角甾醇合成通路中有毒性的中间产物积累，最终抑制烟曲霉生长[2]。然而，由于Cyp51(及其在酵母等属中的直系同源蛋白Erg11)是抗人类及植物多种致病真菌药物的主要靶点，临床和农业中唑类药物被广泛应用，这导致烟曲霉对唑类药物的耐受水平不断升高，且产生这种现象的主要机制与Cyp51有关[3]。

Cyp51的两个旁系同源蛋白Cyp51A和Cyp51B是烟曲霉的两个保守蛋白[4]。其中，烟曲霉Cyp51A的功能研究较为详细，例如该蛋白氨基酸位点G54、L98、Y121、G138、M220和G448的突变可导致蛋白结构变化，从而降低该蛋白与唑类药物的结合能力，最终导致烟曲霉对唑类药物耐受水平的升高[5]。特别是烟曲霉Cyp51A的TR34/L98H突变型和TR46/Y121F/T289A突变型被认为是临床和环境中烟曲霉的重要耐药机制[6-7]。……