胡世莲，方向

中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)老年医学科 安徽省老年医学研究所 肿瘤免疫与营养治疗安徽省重点实验室,合肥 230001

人类的肠道中栖息着数以亿万计的细菌，种类超过1 000种，统称为“肠道菌群”；肠道菌群可以通过介导多种不同形式的宿主反应起着肠道屏障、营养、代谢和免疫等多种功能，在人类健康和疾病发生发展方面起着重要的作用[1]。细菌、病毒和真核生物等组成的微生物群已经被证明能够和人类免疫系统相互作用，促进免疫细胞的成熟和免疫功能的正常发展[2]。肠道菌群及其代谢产物通过多种途径调节免疫系统，对宿主的免疫稳态起重要作用。通常情况下肠道菌群介导的免疫平衡状态，既能抵抗外来细菌又能保持自身耐受；当肠道菌群发生改变时，可能会导致免疫反应的失调，进而引起自身免疫性疾病[3]。本文就肠道菌群与免疫系统以及多系统免疫性疾病进行阐述。

1 肠道菌群与免疫系统

肠道细菌可以促进肠道免疫组织发育，Bouskra等[4]研究显示无菌小鼠肠道相关淋巴组织——隐窝结节与孤立淋巴滤泡发育不成熟；特定的肠道共生细菌能够促进孤立淋巴滤泡发育，其中革兰阴性菌对孤立淋巴滤泡的发育起决定性作用。肠道细菌能够促进肠道免疫功能的恢复，Shroff等[5]研究显示无菌小鼠接种肠道细菌后早期出现生发中心反应，且二级淋巴器官出现细菌感染；随后生发中心反应逐渐减弱，小肠的免疫球蛋白A分泌逐渐增加，二级淋巴器官感染的细菌逐渐被清除。Planer等[6]对双胞胎从出生到2岁进行研究发现，双胞胎儿童肠道免疫系统的发育同肠道中数以万亿的微生物菌群的发育是同步的。Dodd等[7]研究揭示肠道菌群可以通过产生的代谢产物吲哚丙酸影响免疫系统，血液中吲哚丙酸水平较低的实验组小鼠体内较对照组有更多的免疫细胞，包括中性粒细胞、经典单核细胞和记忆T细胞。

肠道是人体内免疫细胞最多的器官之一，肠道黏膜CD4+FoxP3+Treg细胞的数量明显高于其他器官；肠道菌群能够对CD4+FoxP3+Treg细胞产生影响，并对宿主的免疫稳态有着重要的作用[8]。梭状芽孢杆菌能够对CD4+FoxP3+Treg细胞和T细胞受体进行调节，将梭状芽孢杆菌定植到无菌小鼠结肠，可导致结肠中的CD4+FoxP3+Treg细胞数量增加[8]。健康人分离的梭状芽孢杆菌可诱导结肠原始CD4+T细胞向CD4+FoxP3+Treg细胞分化，促进CD4+FoxP3+Treg细胞数量增加[9]。肠道脆弱拟杆菌对辅助性T细胞17具有抑制作用，Miyake等[10]研究显示脆弱拟杆菌减少可引起双性离子型多聚糖含量下降，导致全身免疫调节功能障碍。肠道菌群的产物是短链脂肪酸(SCFAs)，SCFAs可通过改变树突状细胞的表型以及促进维A酸的产生，调控T细胞向CD4+FoxP3+Treg细胞分化[9]。

肠道菌群与宿主免疫系统之间互相作用。免疫球蛋白A在黏膜免疫中起着至关重要的作用，可由肠道菌群诱导产生，加强宿主免疫力屏障。Round等[11]研究显示无菌小鼠出现肠道内免疫球蛋白A分泌下降以及肠道相关淋巴组织发育缺陷等情况。肠道菌群表达的微生物相关分子模式(MAMPs)可以激活先天免疫细胞TLRs等模式识别受体，促进肠道免疫耐受；菌群紊乱时，MAMPs刺激巨噬细胞和树突状细胞产生促炎细胞因子，进而引起免疫失衡。肠道细菌还能影响适应性免疫反应，主要是CD4+和CD8+T细胞的发育和分化。广谱抗生素处理小鼠或无菌小鼠，其免疫组织形态和功能会有不同程度缺陷[12]；无菌小鼠浆细胞和IgA均明显减少，肠道CD4+T细胞及CD8+T细胞数量下降，肠道辅助性T细胞17和调节性T细胞存在不同程度减少。近年来研究显示肠道菌群不仅对宿主免疫系统发育不可或缺，还可多方面调节免疫细胞功能，从而参与自身免疫病的发生发展[13]。

2 肠道菌群与免疫性疾病

随着高通量测序技术的发展，越来越多的证据表明肠道菌群参与了多种疾病的发生发展，如炎症性肠病、糖尿病、红斑狼疮及阿尔茨海默病等。肠道菌群在机体的免疫调节中发挥了重要作用，菌群紊乱可导致相关自身免疫性疾病的发生；研究认为肠道菌群在消化、内分泌、风湿及神经等系统免疫相关疾病的发生发展中有重要作用。

2.1 肠道菌群与消化系统免疫性疾病关系 肠道早期免疫发育高度依赖肠道菌群，无菌小鼠免疫发育不全，早期接触健康菌群对正常免疫建立以及预防结肠炎至关重要。Zhou等[14]通过对临床病例研究显示早期应用抗生素导致炎症性肠病的风险升高。炎症性肠病是一种慢性非特异性的肠道炎症性疾病，研究认为与异常免疫反应和肠道黏膜屏障减弱有关[15]。炎症性肠病肠道菌群多样性普遍减少，表现为有益细菌数量减少，病原体数量增加；提示肠道菌群失调参与炎症性肠病的发病过程[15-16]。Walujkar等[17]研究显示溃疡性结肠炎患者肠道菌群的丰度和多样性均减低，异常的需氧菌和兼性厌氧菌增多，绝对厌氧菌作用减弱；Prosberg等[18]研究显示溃疡性结肠炎患者活动期与缓解期肠道菌群的丰度与多样性也有明显的差异；而同样作为炎症性肠病的克罗恩病肠道菌群紊乱比溃疡性结肠炎更为严重[19]。Ivanov等[20]将结肠炎小鼠的肠道菌群移植到健康小鼠肠道内，在健康小鼠肠道诱发炎症，进一步证实肠道菌群参与炎症性肠病的发病。尽管炎症性肠病患者存在肠道菌群紊乱，仍不完全清楚是早期炎症的影响导致肠道菌群紊乱，还是肠道菌群紊乱出现在炎症之前。

自身免疫性肝病是一类病因尚不明确、具有自身免疫基础的慢性肝病；可分为自身免疫性肝炎等。美国肝病学会2019年成人和儿童自身免疫性肝炎诊断和治疗指南[21]，指出肠屏障破坏、肠道细菌产生脂多糖进入循环系统可参与自身免疫性肝炎的发生发展。Wei等[22]研究显示与健康人比，未经糖皮质激素治疗的自身免疫性肝炎患者肠道菌群多样性及丰度下降，主要表现在专性厌氧菌减少、潜在致病菌富集；韦荣氏球菌、乳酸杆菌、颤螺旋菌、梭菌目构建的回归模型可准确地分辨自身免疫性肝炎患者和健康人。多项研究[22-23]进一步证实殊异韦荣氏球菌与自身免疫性肝炎严重程度的相关性最强，并与肝脏炎症程度呈正相关；同时发现双歧杆菌数量减少与自身免疫性肝炎患者预后不良呈正相关。肠道细菌异位可激活肝脏免疫，造成肝脏的炎症及损伤，加重肝病进程。Nakamoto等[24]通过对硬化性胆管炎患者肠道菌群研究显示，肠道肺炎克雷伯菌可破坏肠上皮，促使其他细菌一同穿过肠屏障，进而引起辅助性T细胞17介导的肝脏炎性反应。另有一项研究[25]指出，鹑鸡肠球菌可穿过肠上皮，到达肠系膜、肠系膜淋巴结及肝脏等多个器官，从而引发自身免疫性肝炎及系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。

2.2 肠道菌群与内分泌系统免疫性疾病关系 自身免疫性甲状腺疾病属于器官特异性的自身免疫性疾病，包括Graves病和桥本甲状腺炎。目前认为幽门螺杆菌、伯氏疏螺旋体及耶尔森菌等胃肠道菌群可能参与自身免疫性甲状腺疾病的发生发展[26]。肠道菌群可以直接或通过其代谢产物影响免疫细胞，从而调节甲状腺的免疫状态。Ishaq等[27]研究显示Graves病患者肠道中双歧杆菌及乳酸杆菌数量减少，梭菌数量减少；放线菌、变形菌及厚壁菌等菌属的数量均减少；肠道拟杆菌、普雷沃氏菌、拟杆菌属等机会致病菌占优势，证实Graves病患者与健康者的肠道菌群存在差异。宋影春等[28]对Graves病患者及健康人粪便菌群进行高通量测序，结果显示Graves病患者肠道菌群的丰度和多样性下降，厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门等菌群占优势；通过差异菌的功能分析，直肠真杆菌可用来区分健康者和Graves病患者。Zhao等[29]研究显示桥本甲状腺炎患者肠道菌群中厚壁菌和放线菌的比例增加，拟杆菌和变形杆菌的比例降低，厚壁菌门/拟杆菌门的比例显著增高；提示桥本甲状腺炎患者肠道菌群异于健康人群。一项研究[30]显示幽门螺杆菌阳性的受试者常常合并TPOAb阳性，提示幽门螺杆菌感染可能在自身免疫性甲状腺炎的发展中起作用。

1型糖尿病是一种常见于儿童和青少年由T细胞介导的自身免疫性疾病[31]。近年来1型糖尿病的发病率急剧上升[32]，肠道菌群在1型糖尿病发病中的作用越来越受到重视。Murri等[33]研究显示1型糖尿病患儿与健康儿童肠道菌群存在明显差异：1型糖尿病患儿的肠道内放线菌和厚壁菌门的丰度、厚壁菌门/拟杆菌门比值均低于健康儿童；1型糖尿病患儿肠道内梭菌、拟杆菌和细孔菌数量增多，而乳酸菌、双歧杆菌、小球藻/真杆菌群和普氏杆菌数量减少。临床前期的1型糖尿病患者在出现自身抗体后，产丁酸菌数量下降，细菌多样性降低[34]。目前已有多项研究[33-34]表明早期肠道菌群变化与1型糖尿病的发生存在相关性，但具体机制仍不清楚。1型糖尿病被认为是先天和适应性免疫诱导的细胞介导的促炎症状态，而肠道菌群通过免疫系统调节参与1型糖尿病的发生发展。Russell等[35]发现1型糖尿病密切相关的HLA基因型与肠道菌群相关，表现为核心肠道菌群及β多样性在携带HLA危险基因型与野生基因型之间均存在差异；表明肠道菌群和遗传因素一样是1型糖尿病发生的重要因素。

痛风作为一种代谢性疾病及免疫炎症性疾病，其发生发展也与肠道菌群有一定相关性。Guo等[36]发现痛风患者的肠道菌群与健康人群存在明显差异，表现为拟杆菌增多，而柔嫩梭杆菌、普氏菌及双歧杆菌等减少，且肠道菌群变化要早于外周血中尿酸的变化。另一项研究[37]发现，痛风患者肠道菌群变化时伴随代谢产物的变化，提示代谢产物的变化可能也是影响痛风的途径。Yu等[38]的动物实验发现，高尿酸血症大鼠中肠道菌群丰度降低，降尿酸治疗并不能恢复肠道菌群丰度。

2.3 肠道菌群与风湿系统免疫性疾病关系 系统性红斑狼疮是一种以慢性炎症和多器官损害为特征、伴随多种血清自身抗体形成的自身免疫性疾病。近年来临床研究[39]显示系统性红斑狼疮患者存在不同层面的肠道菌群紊乱，动物实验则进一步证实了肠道菌群紊乱参与系统性红斑狼疮的发病。Hevia等[40]研究认为厚壁菌门/拟杆菌门的比例降低是系统性红斑狼疮患者肠道菌群改变的代表性特征，该结果随后被另一项队列研究[41]证实。Li等[42]研究显示系统性红斑狼疮患者肠道链球菌属和乳杆菌属显著增多，而费氏杆菌属显著减少，且链球菌属与系统性红斑狼疮活动指数呈正相关。与健康人群比较，系统性红斑狼疮和原发性干燥综合征患者的肠道菌群组成更为相似[43]。Chen等[44]比较健康人群以及系统性红斑狼疮患者治疗前后的肠道菌群变化情况，发现系统性红斑狼疮患者肠道中的梭菌、脆弱拟杆菌以及柔嫩梭菌等富集现象明显，治疗后的丰度下降。另有研究[45]结果显示系统性红斑狼疮患者肠道的活泼瘤胃球菌丰度明显升高，与狼疮性肾炎患者呈正相关。活泼瘤胃球菌可能作用于免疫反应的不同阶段，参与多种自身免疫病进展。脊柱关节炎患者及类风湿关节炎患者病情也与肠道活泼瘤胃球菌明显相关[46-47]。有研究显示将狼疮小鼠的粪菌移植给无菌小鼠可使其血清抗双链DNA抗体增高[48]。因此肠道菌群异常很可能在系统性红斑狼疮发生发展中发挥重要作用。

强直性脊柱炎作为常见的高度遗传性免疫关节病，肠道菌群在强直性脊柱炎发病中起重要作用。Zhou等[49]通过对肠道菌群宏基因组测序分析，发现强直性脊柱炎患者肠道内拟杆菌、副杆菌、双歧杆菌、发酵氨基酸球菌及普雷沃氏菌等菌属出现富集。另一项研究[50]发现，强直性脊柱炎患者肠道存在真菌失调，提示肠道真菌可能也在强直性脊柱炎发病中起着重要的作用。Li等[51]研究显示强直性脊柱炎患者肠道内真菌的多样性降低，特征表现为子囊菌门丰度增加。肠道菌群可能是通过白细胞抗原-B27的异常免疫调节引起强直性脊柱炎的发病[52]。

2.4 肠道菌群与神经系统免疫性疾病关系 阿尔茨海默病、帕金森病、自闭症及抑郁症等神经系统疾病与肠道菌群组成的改变有关，肠道菌群紊乱可能促进了疾病的发生，发病机制可能与神经炎症和小胶质细胞的激活有关。小胶质细胞及星形胶质细胞是中枢神经系统主要免疫细胞[53]。小胶质细胞可以通过参与免疫反应，保护大脑免受各种病理条件的影响[54]。在缺乏肠道菌群的情况下，无菌小鼠大脑中未熟小胶质细胞数量增多，并且小胶质细胞存在功能不全；影响了无菌小鼠的免疫调节和应激反应能力[55]。给予SCFAs可使无菌小鼠肠道菌群缺失引起的免疫抑制正常化，提示肠道菌群可以促进小胶质细胞的成熟并维持其功能正常[55]。星形胶质细胞的过度激活可以产生免疫炎症物质，可以引起中枢神经系统功能紊乱及疾病发生[56]。Rothhammer等[57]研究显示肠道菌群代谢产物可以通过芳烃受体活化星形胶质细胞，抑制神经毒性免疫细胞功能。另一项研究[58]显示肠道微生物群还可以通过炎性小体信号通路调节免疫反应，从而影响焦虑和抑郁症状。抗生素治疗小鼠的肠道菌群失调可引起严重的神经炎症和焦虑行为，给予乳酸菌可减轻中枢神经系统炎症及焦虑相关症状[59]。肠道菌群的代谢产物可能会调节神经胶质细胞功能、髓鞘形成和突触修剪，也可能促进神经行为、神经退行性、精神和代谢性疾病的发展[60]。帕金森病是一种中枢神经系统退行性疾病，近年来认为帕金森病患者肠道菌群较健康人群发生明显变化。有研究[61]发现帕金森病小鼠模型的脑实质中含有由肠黏膜淋巴细胞渗透到脑实质中的T细胞。Ghaisas等[62]发现帕金森病患者在接受万古霉素、甲硝唑等抗生素治疗肠道菌群过度生长，强直、震颤等帕金森典型症状可以得到改善。Keshavarzian等[63]研究显示帕金森病患者肠道内布劳特氏菌、粪球菌、罗斯拜瑞氏菌等菌属丰度明显下降，罗尔斯顿菌属丰度明显增加。另有一项研究[64]显示帕金森病患者肠道菌群中普雷沃氏菌丰度明显下降，而肠杆菌丰度则有所升高。

重症肌无力是一种免疫介导的疾病，研究[65]显示胃肠道共生菌也可能在重症肌无力的发病中起一定作用。Qiu等[66]研究显示重症肌无力组肠道菌群多样性显著降低，厚壁菌门丰度降低，而变形菌门和拟杆菌门丰度升高，厚壁菌门/拟杆菌门比值下降，与炎症性肠病中厚壁菌门/拟杆菌门比值下降的趋势一致；重症肌无力组的梭状芽孢杆菌属和真杆菌属的相对丰度显著减低，而链球菌属和副杆菌属的比例增加。Moris等[67]研究显示AChR抗体阳性的重症肌无力患者拟杆菌门相对比例增加，放线菌门和疣微菌门相对比例减少；重症肌无力组的疣微菌科、双歧杆菌科、红蝽菌科、明串珠菌科、黄杆菌科的相对比例明显降低，而重症肌无力组的酸性氨球菌科、脱硫弧菌科和巴斯德菌科的比例较高。Rinaldi等[68]进行的动物实验显示重症肌无力模型小鼠软壁菌门/疣微菌门比值显著下降，应用益生菌治疗后可以部分逆转；重症肌无力模型小鼠组毛螺菌科明显降低，瘤胃菌科/毛螺菌科比值升高；益生菌治疗后可以逆转。Zheng等[69]将重症肌无力肠道菌群移植到无菌小鼠肠道，模型小鼠表现出运动能力受损，运动障碍可以通过移植健康者肠道菌群逆转。

3 总结与展望

肠道菌群及其代谢产物作为机体免疫调节的重要组成部分，随着高通量测序技术的发展，越来越多的研究证据也支持肠道菌群在维持宿主免疫稳态中发挥重要作用。肠道菌群可以直接或者通过代谢产物间接参与消化系统、内分泌系统、风湿系统及神经系统等多系统免疫性疾病的发生发展。随着更多的基础及临床研究开展，对肠道菌群与自身免疫性疾病发病关系研究的逐渐深入，肠道菌群组成以及代谢产物等组成的复杂网络对疾病的影响将被进一步认识。肠道菌群的结构、组成以及数目均存在可变性，因此以肠道菌群作为靶点的预防和治疗策略值得研究；可通过靶向调控肠道菌群恢复肠道微生态平衡，最终达到治疗疾病的目的。目前肠道菌群移植术等肠道菌群干预技术已经应用于临床，但肠道菌群防治自身免疫性疾病依然需要不停地探索。