陈新宇

浙江医院消化内科，杭州 310013

人类肠道中从出生时就开始存在着大量微生物，包括细菌、病毒、真核生物等，组成了一个代谢活跃且复杂的生态系统，统称为肠道菌群[1]。肠道菌群维持正常的屏障功能、免疫功能、代谢功能，调节肠道动力以及影响人体消化、吸收、营养等[2]。有越来越多的研究表明，肠道菌群与消化系统疾病关系密切，如肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝硬化、消化道肿瘤等[3]。本文将论述肠道菌群与消化系统疾病的关系。

1 肠易激综合征

IBS是临床常见功能性疾病，主要表现有腹痛、腹部不适伴排便习惯改变等。根据罗马IV标准，IBS有4种亚型：便秘型、腹泻型、混合型及不定型。其病因病机尚未完全了解，认为是多种因素共同作用的结果，包括遗传、精神心理障碍、胃肠道动力改变、内脏感觉异常、免疫激活等。也有研究表明IBS与肠道菌群改变密切相关[4-6]。

IBS患者肠道菌群与健康人群相比有差异，主要表现为菌群多样性以及微生物比例的改变。有文献表明IBS患者肠道中厚壁菌门/拟杆菌门的比例升高，乳酸菌和双歧杆菌的丰度降低，链球菌和瘤胃球菌的丰度增加[6]。也有研究表明IBS患者肠杆菌比例增加，而双歧杆菌和乳酸杆菌比例减少[7]。不同类型的IBS肠道菌群也有差异，如与便秘型IBS相比，腹泻型IBS患者肠道中乳酸杆菌显著下降。与健康人群相关，便秘型IBS患者肠道中韦永氏球菌明显增多[8]，腹泻型IBS肠道中肠杆菌科的含量较高而费卡氏菌的含量较低[9]。不同的研究有不一致的结论，这需考虑人群间的异质性和个体微生物多样性等因素。

有研究提示脑-肠轴在IBS发病中起重要作用，认为肠道菌群可能参与这一过程，肠道菌群-肠-脑轴是一种双向调节途径，使肠道菌群与大脑以及大脑与肠道进行沟通[10]。Labus等[11]对IBS的肠道菌群与脑进行关联研究，发现不同的IBS类型，其脑部结构的改变存在明显差异，如梭状芽孢杆菌、拟杆菌与感觉整合区域存在相关性。一项关于IBS患者心理、临床特点及肠道菌群的研究发现，大部分IBS患者有心理问题，包括焦虑、抑郁等，而不同情绪患者的肠道菌群也不同[12]。

免疫激活是IBS的另一种可能机制，而肠道菌群可能在其中发挥作用。肠道菌群及其代谢产物通过受损的肠上皮屏障与黏膜内免疫细胞接触而启动炎症信号通路。Toll样受体(TLRs)在IBS患者肠道免疫激活中发挥重要作用，与肠道菌群之间的相互作用而发挥作用[13]。另外，Shukla等发现便秘型IBS患者粪便中乳酸杆菌和双歧杆菌丰度与IL-10相关，而腹泻型IBS患者粪便中革兰阳性菌和革兰阴性菌与CXCL-11相关[14]。

综上，肠道菌群的失衡和改变程度可能参与了IBS的发生发展，免疫激活以及肠道菌群-肠-脑轴等可能是IBS发病重要因素。

2 炎症性肠病

IBD是一类多种病因引起的肠道慢性及复发性炎症，其主要类型有溃疡性结肠炎和克罗恩病。但其病因及发病机制尚未完全清楚，环境因素、遗传因素、感染以及免疫紊乱等被认为是主要病因，而有研究认为肠道菌群可能参与IBD的复杂发病机制[15-16]。

IBD患者与健康人群相比，其肠道菌群的多样性及数量均有减少，但个体间差异较大，且至今尚未发现特异性致病菌[17]。IBD患者肠道中拟杆菌和厚壁菌减少，而变形菌和放线菌增加[15]。不同类型IBD患者肠道菌群也有差异，克罗恩病患者肠普氏菌、双歧杆菌等减少，而梭菌、大肠杆菌、瘤胃球菌等增多[17]；溃疡性结肠炎患者大肠埃希菌、瘤胃球菌等升高，而粪球菌、普氏菌等减低[18]。也有研究提示在无菌条件下培养的动物不发生结肠炎，而IBD患者用抗生素治疗后肠道菌群活性及黏膜炎症会改善。上述表明肠道菌群改变在IBD的发生发展过程中起发挥重要作用。

人体肠道菌群与IBD的易感基因可能相互影响。如人体的核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2(NOD2)基因异常与克罗恩病的发生有密切关系。NOD2功能障碍导致肠道细菌移位进入固有层，并改变细胞因子的表达。也有研究表明NOD2基因敲除的小鼠回肠末端拟杆菌、厚壁菌以及芽孢杆菌等均有显著增加，但清除幽门螺旋杆菌等致病菌的能力有所下降[19-20]。与NOD2类似，有研究表明IBD患者肠道内的TLRs也有改变，比如TLR3及TLR4。

肠道菌群代谢产物也可能在IBD的发病过程中起作用，比如短链脂肪酸、氨基酸代谢产物等。代谢产物可作为抗原刺激肠黏膜上皮细胞，使上皮屏障的完整性遭到破坏，影响肠道菌群平衡，从而引起自体免疫反应诱发IBD[21]。

3 非酒精性脂肪性肝病

NAFLD是临床上常见的肝病，但其发病机制尚未完全明确，认为与遗传、环境、代谢等相关。而越来越多的研究表明肠道菌群可能通过肠-肝轴、改变肠黏膜通透性、改变能量及营养代谢、影响体内物质代谢等机制在NAFLD发生发展过程中起重要作用。

肠道和肝脏之间关系密切，肠道产生血液经门脉系统进入肝脏，肝脏通过产生分泌胆汁及肠肝循环进入肠道，被称为“肠-肝轴”。肠上皮细胞通过紧密连接维持肠道黏膜屏障作用，肠道菌群的改变会影响紧密连接，从而改变肠黏膜通透性，出现肠道菌群移位，大量的细菌及其产物如脂多糖、多肽等通过肠道黏膜经门静脉进入肝脏，超过肝脏处理能力，引起肠道和肝脏免疫激活，最终导致NAFLD的发生发展[22]。

人类的营养物质主要是从肠道吸收的，肠道菌群可能通过增加能量代谢及营养吸收促进人体肥胖，为形成肝脏脂肪提供基础。有研究表明与正常小鼠的相比，给在无菌环境培养的小鼠更多的营养摄入，其体质量没有增加，反而下降了[23]。Turnbaugh等[24]发现肥胖的小鼠肠道菌群富含较多碳水化合物代谢基因，认为肥胖小鼠的肠道菌群可以促进宿主从食物中吸收更多的能量。

肠道菌群也会影响体内一些物质代谢，比如乙醇、胆碱等，这些物质参与NAFLD的发生发展过程。肠道菌群通过代谢产生乙醇，可通过门脉进入肝脏，在肝脏氧化反应产生乙醛和乙酸。乙醛可破坏肠道黏膜屏障，使肠通透性增加，乙酸增多会引起脂肪合成增多，从而促进NAFLD的发生发展。胆碱能将脂质转运出肝脏，肠道内代谢胆碱的菌群主要有变形菌、厚壁菌等，肠道菌群紊乱后，胆碱代谢菌增多，导致血清胆碱浓度及胆碱生物利用率降低。肠道菌群可产生一种能催化胆碱代谢成为甲胺的酶，甲胺经由门脉循环进入肝脏，可诱导肝脏炎性反应的发生。

4 肝硬化

肝硬化是多种慢性肝病发展过程中一个阶段，总体预后欠佳，有研究表明肠道菌群参与了肝硬化的发生发展。有研究发现肠道菌群与肝硬化严重程度相关，肝硬化患者伴随肠道菌群的进行性改变而疾病进展，失代偿时变化更加显著。也有一些研究提示肠道菌群与肝硬化相关并发症的发生相关，如肝性脑病、门脉高压、自发性细菌性腹膜炎及肝衰竭等。肝硬化患者的肠道菌群的组成及丰度均发生了改变，有研究提示与健康人群相比，肝硬化组拟杆菌显著减少，而变形菌和梭杆菌增加[25]。肠道菌群可能通过菌群移位对肝硬化的发生发展产生影响，也有研究表明其可通过其细菌产物与肝细胞表面的TLRs作用，导致肝细胞发生炎性反应和纤维化以致肝硬化的发生。另外，肠道菌群通过影响人体代谢物质，如胆碱、胆汁酸等，引起肝细胞脂肪变性、炎症改变和纤维化等。

5 消化道肿瘤

近年来越来越多的研究表明肠道菌群与多种消化道肿瘤关系密切，如结肠癌、直肠癌、胃癌、食管癌等。结直肠癌患者与正常健康人群相比，肠道菌群的种类及丰度均有显著差异，并且肠道菌群失调程度不同，肠癌的进展也不同[26-27]。有研究指出结直肠癌患者有更多的肠球菌、链球菌、埃希氏杆菌和克雷伯氏杆菌，同时罗氏菌和产丁酸盐细菌则显著减少[28]。也有文献报道幽门螺杆菌、具核梭杆菌、粪肠球菌以及大肠杆菌等菌群与结直肠癌发病相关。肠道菌群参与结直肠癌形成的机制主要有黏膜屏障受损、免疫异常、慢性炎性反应以及代谢产物的毒性作用等。Sears和Pardoll[29]提出了肠道菌群诱导结直肠癌发生发展的Alpha-bugs模型，他们认为肠道菌群通过分泌毒性蛋白可直接导致肠道上皮细胞发生癌变；另外肠道菌群改变造成黏膜免疫反应异常，无法对癌变的肠道上皮细胞进行及时清除导致结直肠癌发生。

胃癌是临床常见消化道恶性肿瘤，幽门螺杆菌被认为是导致胃癌的重要危险因素。HP可通过产生毒性因子，导致胃细胞形态学、细胞周期、细胞增殖和细胞死亡的改变，最终导致胃癌的发生；HP能激活炎性反应，引起人体细胞DNA损伤和致癌突变等。肠道菌群与食管癌的发生发展的研究较少，有文献认为胃肠道菌群的改变可能导致食管腺癌的发病率增加，尤其是在胃食管连接处的肿瘤[30]。也有研究表明巴雷特食管患者食管菌群与食管黏膜健康的个体之间存在差异[31]，而巴雷特食管是一种癌前病变。