胥虹贝 罗 勇 （重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016）

线性泛素化修饰主要由泛素蛋白N末端的甲硫氨酸Met1 的氨基与另一泛素分子C 末端甘氨酸的羧基共价结合而成——甲硫氨酸1-泛素链（Met1-Ub）［1］。研究表明，由Sharpin、HOIL-1L和HOIP构成的线性泛素链组装复合体（linear ubiquitin chain as⁃sembly complex，LUBAC）可对NF-κB 通路中的重要组分NEMO 及NOD2 受体信号通路中的受体相互作用蛋白激酶 2（receptor interacting protein kinase 2，RIPK2）进行线性泛素链组装［2-3］。OTULIN（OTU domain DUB with Linear linkage specificity）作为一种重要的去泛素化酶，可通过S1'泛素结合位点特异性结合Met1-Ub，去除底物蛋白Met1-Ub，在OTULIN相关自身炎症反应综合征（OTULIN-related autoin⁃flammatory syndrome，ORAS）、细胞死亡、血管再生、神经炎症等病理生理过程中发挥重要作用。本文就OTULIN 结构、调节机制及生物学特性的研究现状进行概述。

1 OTULIN结构及调节机制

1.1 OTULIN 与Met1-Ub 人类OTULIN 基因位于染色体5p15.2 区，通过转录翻译合成含有352 个氨基酸的OTULIN 蛋白［4-5］。晶体结构分析表明，Asn341、His339 和 Cys129 构成 OTULIN 蛋白三级结构的催化中心，其中His339和Cys129通过不同排列方式形成2 种不同构象，具有催化活性的“活化”构象（约30%）主要通过Asn341、His339和Cys129相互作用发挥作用，而无催化活性的“非活化”构象（约70%）中因Asp336 将His339 从原有催化位置拉出，Cys129发生转向从而形成无效的旋转异构体［5］。

线性泛素化修饰是近年发现的一种新型泛素链连接方式［1］。研究表明，OTULIN 催化结构域（cat⁃alytic domain of OTULIN，OTULINcat）的C129位点可与Met1-Ub特异性结合，且OTULIN催化结构域在物种间高度保守［4］。Ub 远端和近端分别与多个泛素结合位点S1 和S1'连接。S1 位点与远端Ub 的结合覆盖面积为1 045Å2，且该位点含有与螺旋臂（aa 254～264）相互作用的 Ile44。S1'位点与近端 Ub 的结合覆盖面积为 880 Å2，主要由 Ub 的 Helix 和 Phe4位点与OTULINcat 的α1 螺旋和α2 螺旋构成。……