陈恒屹，何 勇

中国人民解放军陆军军医大学大坪医院呼吸与危重症医学科，重庆 400042

靶向治疗是驱动基因阳性的恶性肿瘤，特别是存在表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突变、间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase，ALK)基因重排或c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶重排的晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的有效治疗手段。但是，原发或获得性耐药问题已成为限制其临床疗效的瓶颈，亟待解决。旁路活化可维持靶向治疗特定分子靶点下游关键信号通路的传导，是导致靶向治疗耐药的重要原因。肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)及其受体酪氨酸激酶间质上皮转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor，MET)相关信号通路是首个被证实的靶向治疗耐药旁路，亦是肿瘤靶向治疗耐药领域研究的热点。本文主要综述HGF/MET信号通路在NSCLC靶向治疗耐药中的作用及机制的相关进展。

HGF/MET信号通路

HGF/MET的结构与功能HGF是存在于肿瘤微环境中的一种旁分泌因子，主要由间质细胞和成纤维细胞分泌[1]，但在缺氧状态下，肿瘤上皮细胞同样可以分泌HGF[2]。MET原癌基因存在于人7号染色体长臂，于1991年首次从人骨肉瘤细胞中被分离出来，是1号染色体上的易位启动子区与7号染色体MET序列融合形成的重排基因[3]。MET基因编码酪氨酸激酶受体MET蛋白，HGF则是其唯一已知配体[4]。HGF/MET信号通路在胚胎发育时期十分活跃，维持和促进胎盘发育、神经肌肉分化形成[5]。但除介导创伤修复和肝脏再生的功能外[6]，其在成人体内几乎处于沉寂状态。然而，HGF/MET通路在多种肿瘤组织中持续活化，参与维持肿瘤细胞的增殖、存活与抗凋亡能力。……