杨 鹏 孙 莹 王志宏 郑源强 陈国江④ 石艳春内蒙古医科大学内蒙古自治区分子生物学重点实验室呼和浩特010058

癌症具有高度异质性,随着肿瘤的发展它会变成由多种细胞组成的复杂“器官”。肿瘤细胞和非肿瘤细胞之间的相互作用形成肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)。TME是由肿瘤局部的细胞和非细胞成分组成。在细胞成分中,除了肿瘤细胞外,还有基质细胞,内皮细胞和其他血管细胞以及各种类型的免疫和炎症细胞组成[1]。在能量代谢失调,血液灌注不足和增殖失控的情况下,TME的非细胞组成不同于正常组织,TME中的特征包括酸化,缺氧,血糖浓度降低和分泌蛋白质的变化[2]。TME在肿瘤的发生、发展、转移、复发和耐药中起着不可或缺的作用。肿瘤浸润的免疫细胞代表一把双刃剑,因为它们可以支持或抑制肿瘤的生长。利用好免疫细胞,对于治疗肿瘤有着重要的意义。

1 TME与酸化

肿瘤酸性微环境,从本质上来说是肿瘤细胞的异常代谢作用下的结果之一,同时也是免疫抑制微环境的关键因素[3]。实体瘤的显著特征是存在酸性的TME,这是由于生长中的肿瘤细胞具有独特的代谢现象,使它们能够通过有氧糖酵解优先利用葡萄糖,这被称为“Warburg效应”[4]。葡萄糖被代谢为乳酸,后者通过单羧酸盐将转运蛋白(monocarboxylate transporters,MCTs),MCT-1和MCT-4与质子共同转运,从肿瘤细胞中输出,导致乳酸积累,降低了TME的pH从而造成大量乳酸堆积,引起TME pH降低[5]。此外,TME中乳酸浓度的增加对某些肿瘤是有利的,因为乳酸可以转化为丙酮酸,从而为三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle,TCA cycle)提供动力。……