孙梅梅,兰 蕾

(广西国际壮医医院,南宁 530201)

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是指具有持续或反复发作的上腹疼痛、胀闷、烧灼感、恶心、呕吐等上腹不适症状,不属于器质性、系统性或代谢性疾病的一组临床症状综合征[1]。调查表明,亚洲地区FD的发病率在8%～23%[2]。各个年龄段功能性胃肠病患者发病率均在30.0%～71.0%[3]。在国内,FD患者占消化科门诊患者的50%左右[4]。目前,西医对FD的治疗方案主要为对症治疗,其中包括抗幽门螺杆菌、抑制胃酸分泌、神经调节、改善内脏敏感等[5]。考虑到其可能带来的不良反应,不适合长期使用。近年来发现,治疗FD的非药物法中针灸疗法疗效显著,且不良反应少。为探讨其作用机制,以下对针灸治疗FD的实验研究进行综述。

1 针灸调节胃动力

1.1 直接调节胃肠道运动 胃肠道运动功能障碍是FD较为重要的发病机制之一,主要包括胃排空延迟和容受性舒张功能下降[6]。张月等[7]通过毫针针刺FD大鼠双侧足三里,行平补平泻法,接电针疗仪,每次治疗30 min,每日1次,连续治疗10 d后发现FD大鼠胃电图主频率、主功率、正常慢波百分比明显升高,其胃动过缓及过速百分比明显降低,提示针刺可以起到调节胃肠运动的幅度、频率、正常慢波比及胃电节律的作用。刘雨儿等[8]用温和灸疗法对FD大鼠双侧足三里同时施灸,每次30 min,每日1次,持续治疗10 d后,发现与未进行艾灸疗法的FD大鼠比较,艾灸组FD大鼠胃内残留量明显减少(P＜0.05),小肠推进率、胃电图主频率、主功率明显升高(P＜0.05),提示艾灸能提高FD大鼠的胃电图主频率、主功率,起到调节胃肠动力的作用。张国山等[9]研究针刺与艾灸对FD大鼠胃肠动力的影响,结果表明艾灸与针刺都能直接有效地调节FD大鼠胃肠动力障碍,且疗效无显著差异。

1.2 调节Cajal间质细胞维持胃肠正常运动 Cajal间质细胞(ICC)是一种特殊类型的间质细胞。ICC在结肠与回肠均有分布,其发生发育与干细胞因子(SCF)及酪氨酸激酶膜受体基因(C-Kit)表达密切相关[10]。研究表明,ICC在维持胃肠正常运动中起着重要的调控作用[11]。由SCF激活的Kit信号通路是控制ICC生存和增殖的第一通路,Cx43是ICC缝隙连接的主要表达,参与ICC与平滑肌细胞的电耦联,电针足三里可能通过介导上述通路防治FD[12]。谢慎[13]采用郭氏夹尾法造模FD大鼠后,大鼠出现ICC结构改变、数量减少及Cx43表达减少的现象,电针足三里加一针辅助针刺点,每次30 min,每日1次,持续治疗10 d后,FD大鼠缝隙连接蛋白Cx43表达增加、ICC数量及其与周围细胞、平滑肌的连接均有明显改善,提示针刺可以促进ICC数量和结构的恢复,以及促进缝隙连接蛋白Cx43的表达,从而起到促进胃肠动力恢复的作用。李思宇等[14]用FD小鼠针刺足三里15 min,每日1次,连续治疗1周后发现,FD小鼠饮食增加,胃肠蠕动加快,ICC和SMC上的C-Kit受体光密度值升高、Ghrelin含量增加,推测SCF/C-Kit信号通路是参与治疗FD的途径之一。潘小丽等[15]研究发现FD大鼠胃窦组织ICC自噬相关蛋白LC3、Beclin1表达较正常大鼠明显增加,用电针干预治疗7 d后,FD大鼠胃窦组织LC3、Beclin1表达减少,大鼠胃内残留率及小肠推进率明显升高,研究也得出了相似结论,提示电针能够通过抑制ICC的过度自噬,提高ICC的表达水平[16-17]。韩永丽等[18]对FD大鼠足三里进行施灸,每次30 min,每日1次,持续治疗14 d后发现,FD大鼠SCF、Cx43蛋白表达水平升高。韩永丽等[19]对FD大鼠中脘穴进行艾灸,每次30 min,每日1次,连续治疗21 d后,FD大鼠Cajal间质细胞C-Kit、SCF、Cx43蛋白表达水平升高,提示该法可促进大鼠ICC正常发生发育,维持胃肠道正常运动。

2 调控脑肠肽

脑肠轴分泌的神经递质脑肠肽具有激素和神经递质的双重作用,可连接胃肠神经系统、中枢神经系统,参与调节胃肠道功能[20]。有学者认为,针灸可以起到阻断FD脑肠恶性循环的作用[21]。目前,已发现的脑肠肽有60多种,其中与FD相关的有10余种[22]。研究证实,胃促生长素(Ghrelin)能促进消化液分泌,调节胃肠运动,保护胃肠道屏障[23-24]。王玮[25]研究发现,Ghrelin、生长激素释放肽-6(GHRP-6)可有效促进FD大鼠胃排空和小肠推进,增强胃窦平滑肌舒缩作用,胃动素(MTL)能促进FD大鼠胃排空。潘小丽[26]用电针治疗FD大鼠,每次30 min,每日1次,6 d为1个疗程,治疗4个疗程后,大鼠一般情况明显提高、体重增长、进食量增加,胃窦及血浆Ghrelin表达明显升高、神经压素(NT)表达明显下降(P＜0.05)。杨云等[27]发现FD大鼠体内NT含量较正常大鼠多,用电针治疗,每次30 min,每日1次,持续2周后大鼠胃肠组织、下丘脑及血浆内的NT含量下降(P＜0.05),FD大鼠胃肠排空率与推进率上升,提示电针可减少NT表达,增加Ghrelin表达。曾毅等[28]发现与正常大鼠相比,FD大鼠体内Ghrelin表达水平降低、m TOR表达水平异常升高,将大鼠分为模型组、电针组(给予电针刺激)、电针＋m TOR激动剂组(给予m TOR激动剂腹腔注射后电针治疗)和电针＋m TOR抑制剂组(给予m TOR抑制剂腹腔注射后电针治疗),各组治疗结束后发现,电针组及电针＋m TOR抑制剂组的FD大鼠Ghrelin表达升高、m TOR表达下降,且大鼠食欲、胃肠动力障碍状态均得到不同程度恢复,其中以电针＋m TOR抑制剂组疗效最为显著。康朝霞等[29]研究发现,电针在促进FD大鼠Ghrelin分泌的过程中,m TOR的表达可能起到保护胃黏膜、促进胃动力的作用。唐雷等[30]用FD大鼠以电针干预,每次30 min,每日1次,持续治疗10 d后,大鼠胃窦中腺苷酸活化的蛋白激酶(AMPK)蛋白表达显著升高,m TOR的表达明显降低。相关研究表明,针刺可以通过抑制AMPK/TSC2/Rheb介导的m TOR作用,上调FD大鼠的Ghrelin水平,从而进一步改善胃肠功能[31]。徐派的等[32]用电针治疗FD大鼠,每次30 min,每日1次,治疗28 d后,发现电针干预后大鼠胃肠道组织内血管活性肠肽(VIP)、CGRP mRNA表达水平降低。有学者认为VIP参与了炎性肠病的发病机制,VIP及CGRP为抑制型胃肠肽类激素,在胃肠道组织的浓度升高时会抑制胃肠道运动,电针进行干预后能够使大鼠胃肠道组织内VIP、CGRP的m RNA表达水平降低[33]。罗晓琴等[34]用电针治疗FD大鼠2周后发现,FD大鼠小肠推进率、胃排空率及胃蛋白酶分泌增加,胃窦组织及血清中胃泌素(GAS)含量明显升高,生长抑素(SS)含量明显降低。张铭铭等[35]通过实验研究也得出了相似的结果。有学者发现,SS可通过抑制其他胃肠道激素对胃肠功能产生广泛的抑制作用[36],还可促进情绪和压力行为改善[37]。刘红玉等[38]认为,FD患者常存在焦虑、抑郁状态,可能与其胃窦黏膜GAS表达降低、SS表达升高有关,提示电针调节GAS、SS表达为治疗FD的途径之一。陈海军[39]用电针治疗FD大鼠,每次30 min,每日1次,6 d为1个疗程,治疗2个疗程后发现,FD大鼠肠5-HT表达水平提高。5-HT作为一种重要的脑肠肽(BGP),不仅参与结肠运动的调节[40]、调节内脏高敏感性[41],还可以在调节肠、脑膜通透性中起重要作用[42],含有5-HT的抗焦虑抑郁药物仍为目前的研究热点。研究发现,5-HT与抑郁状态的发生有密切联系[43]。约有60%的FD患者存在焦虑、抑郁等心理障碍[44],提示电针促使FD大鼠5-HT表达增加,不仅有利于促进胃肠动力、改善内脏敏感,而且能够改善FD患者的抑郁状态,进一步促进病情好转。柳丽敏[45]分别采用电针、西药及电针＋西药的治疗方案治疗肝郁型FD大鼠,结果证实3组方法均能有效调节FD大鼠5-HT及神经元特异性烯醇化酶(NSE)表达,提高FD大鼠小肠排空率,且针药结合治疗方案较单独电针及单独西药疗效更为显著(P＜0.05)。张月等[7]用艾灸治疗FD大鼠,每次30 min,每日1次,共治疗10 d,治疗后发现艾灸治疗能显著提高FD大鼠血清中胃肠激素MTL、CCK的含量。有学者发现,CCK对持续性和炎性疼痛有镇痛作用[46]。张丹等[47]研究发现,针刺和艾灸均能降低炎症性肠病大鼠血清P物质含量,且艾灸组大鼠较针刺组大鼠血清P物质含量更低(P＜0.05)。P物质是维持胃肠激素稳定的重要物质,不仅对胃肠道有镇痛作用,还可以调节炎症因子以减轻胃肠损害及维持肠屏障完整[48-49]。

3 激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体

NMDA受体是离子型谷氨酸受体家族中的重要一员,是神经系统发育及神经毒性的核心[50]。近年来,许多学者发现NDMA受体与胃肠运动关系密切[51-52],其可能为针刺治疗FD的作用机制之一。王柳[53]用电针俞募穴治疗FD大鼠,每次20 min,每日1次,治疗7 d后发现,电针可以使FD大鼠迷走神经背核(DMV)核团NMDA的亚基NR1、NR2(A-D)增加(P＜0.05)。王柳等[54]还认为,电针胃俞募穴调节FD大鼠胃运动的机制可能是通过改变NMDAR活性从而调节血清一氧化氮(NO)含量发挥作用的。NO是一种重要的脑肠肽因子,在胃肠道的神经肌肉调控、黏膜屏障保护和消化吸收调节等生理活动中具有重要的作用[55]。针灸疗法可能通过激活NMDA受体调节NO含量,从而发挥调节肠胃功能的作用。

4 调节信号通路

ERK1/2、MAPK信号通路参与调控细胞周期进程和促炎症细胞因子表达,异常激活的ERK1/2会促进肿瘤和炎症性疾病的发生发展[56]。康朝霞等[57]发现FD大鼠胃窦组织中MEK、ERK1/2及其磷酸化表达异常水平升高,给予电针干预,每次30 min,每日1次,持续10 d后发现FD大鼠MEK、ERK1/2及p-MEK、p-ERK1/2蛋白水平降低,提示电针抑制ERK1/2信号的激活可能是改善FD某些症状的机制之一。

5 小结

FD作为发病率在国内呈逐年递增的消化科疾病,已经严重影响患者的生活质量。中医认为,FD病位主要在胃,多因外邪侵袭、脾胃运化失常、情志不节、气机阻滞等引起。针灸治疗FD的实验研究中,取穴主要为胃经足三里穴,该穴为足阳明胃经合穴及胃经下合穴,有调和脾胃、缓解腹部不适、调畅全身气机等作用。针灸有推进胃肠排空率、调控胃电节律、减少炎症因子的释放、调节内脏敏感、缓解焦虑抑郁状态等作用,表明针灸不仅能有效缓解和改善FD表现出的上腹部症状,而且对全身整体有很好的引导作用。就目前来看,其不足之处为皮针法、点灸法及穴位埋线等手法实践运用较少,且针灸治疗FD的中医分型、针灸穴位、治法方药等方面还没有确切标准。针灸治疗FD就其疗效及实用性而言,治疗前景非常可观,期待未来通过关于针灸治疗FD的临床及实验研究能够总结出系统的治疗方案,进一步实践于临床。