孙静瑶，佟伟民，牛亚梅

(中国医学科学院基础医学研究所 北京协和医学院基础学院 病理学系， 北京 100005)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是各种痴呆中最常见的一种病症，临床上主要表现为记忆、认知功能障碍以及其他行为和精神症状，给家庭和公共卫生带来沉重的经济负担[1]。因此，亟需阐明AD的发病机制、并进而研发有效的诊治手段。

迄今为止，多项DNA层面上的研究已在编码淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)、早老素1(presenilin 1, PSEN1)和早老素2(presenilin 2, PSEN2)的基因中鉴定出与早发型AD发生有关的基因突变、同时也鉴定出多个与晚发型AD发病有关的风险基因[2]。蛋白质层面的研究则发现β-淀粉样肽(β-amyloid peptides, Aβ)沉积导致的淀粉样斑块[3]和微管相关蛋白tau(microtubule associated protein tau, MAPT)异常磷酸化导致的神经纤维缠结[4]是AD的主要病理特征。转录后调控是RNA转录生成之后包括转录、剪接、出核、翻译等多个环节在内的一系列调控事件，这一过程的正常进行是确保该基因生物学功能得以正常发挥的必要前提之一，其中任一环节异常均有可能导致疾病的发生。N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine，m6A)是mRNA上最为常见的表观转录修饰，而且在脑组织中高丰度存在[5]，几乎参与调控mRNA代谢过程的每个环节，因此推测m6A甲基化失衡也可能与AD发生相关。本文在此总结了迄今已报道的AD发生过程中出现的各种mRNA转录后调控异常，并根据现今RNA表观转录调控领域的发展提出了研究AD发病机制新的方向。

1 mRNA的选择性剪接

选择性剪接(alternative splicing)是真核生物中一种重要的mRNA转录后调控模式，在神经系统中尤为普遍，并与包括AD在内的多种神经系统疾病的发生有关[6]。……