刘爱华，董竞成

(1.复旦大学附属华山医院北院中西医结合科，上海 201907；2.复旦大学附属华山医院中西医结合科，上海 200040）

自从2019 年12 月以来,我国湖北省武汉市陆续发现了多例不明原因肺炎病例,其后被证实是由一种新型冠状病毒感染所致。2020 年2 月11 日,国际病毒分类委员会将该病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2),同时WHO 把由其引发的疾病命名为新型冠状病毒肺炎(COVID-19)［1］。时至今日,国内疫情基本得到控制,但国外多个国家情况仍很严峻。

在中国抗击COVID-19 经验中,中医药发挥了极大的作用［2］。大量流行病学调查研究表明,该疾病以轻型、普通型所占比例最大［3］,在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版) 》［4］中的“医学观察期” 也推荐了藿香正气胶囊(丸、水及口服液)、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊4 种中成药。为进一步分析中成药单用或联合西药对COVID-19 的临床疗效,本研究将至今为止发表的相关文献进行Meta 分析。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除标准

1.1.1 纳入标准 ①符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版) 》［4］中轻型、普通型COVID-19 的病例和疑似病例；②随机对照试验和非随机对照试验；③对照组采用常规治疗,治疗组在对照组基础上联合中成药(包括口服药和注射剂) 或中成药+西药；④主要结局指标重症转化率、总有效率、肺部影像学(CT) 好转率,次要结局指标发热持续时间、发热消失率、咳嗽消失率、乏力消失率、咳痰消失率。

1.1.2 排除标准 ①重型与危重型COVID-19；②单用西药或中药汤剂；③病例报道、个案研究、队列研究；④结局指标数据不全、无法提取或不能使用的文献。

1.2 文献检索 计算机检索万方、CNKI 及其中的COVID-19 专题研究成果网络首发平台、VIP、Web of science、PubMed 数据库,检索时间为建库至2020 年4 月16 日。中文检索词中,主题词“新冠病毒肺炎” 或“新冠肺炎” 并题名或关键词“中成药”,结合主题词“新冠病毒肺炎”或“新冠肺炎” 并题名或关键词“连花清瘟” “金花清感”“疏风解毒” “血必净” 等《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版) 》 中推荐使用的口服中成药及中药注射液,在CNKI 中的COVID-19 专题研究成果网络首发平台“治疗” 专区行人工检索；英文检索词 “2019-nCoV” or“COVID-19” or “SARS-CoV-2” and “therapy” and “Chinese traditional medicine” or “Chinese medicine” or “Chinese herbal medicine” or “Chinese patent medicine”。

1.3 文献筛选和质量评价 按“1.1” 项下纳入、排除标准进行文献筛选,根据标题和摘要剔除非试验性研究,再阅读全文以确定是否符合上述标准。随机对照试验采用Jadad 量表评分,非随机对照试验采用NOS 量表评分。

1.4 资料提取 通过NoteExpress 软件进行文献管理,提取的数据包括①基本信息,即第一作者、发表时间、病例数、样本量；②研究设计方法；③干预措施,即药物名称、剂量、疗程、用法、具体给药途径；④观察指标,即重症转化(住院) 率、总有效率、肺部影像学(CT) 改变情况、发热持续时间、发热消失率、咳嗽消失率、乏力消失率、咳痰消失率等。

1.5 统计学分析 通过RevMan5.3 软件进行处理,分类变量采用比值比(OR) 作为疗效统计量,显示95%可信区间(95% CI)；连续性变量采用95% CI 的标准化均数差(SMD) 表示。当各研究之间差异具有统计学意义和临床同质性,即P≥0.10,I2≤50%时,采用固定效应模型进行分析；P＜0.10,I2＞50%时,采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 基本情况与质量评价 初步检索出386 篇文献,排除重复者后再通过阅读文献标题与摘要,按“1.1” 项下纳入、排除标准最终入选7 篇［5-11］,包括682 例COVID-19 确诊或疑似病例,其中随机对照试验1 项,非随机对照试验6 项。见表1。

表1 纳入研究基本情况和质量评价

2.2 偏倚风险 见图1～2。

图1 纳入研究偏倚风险条形图

2.3 Meta 分析

2.3.1 重症(住院) 转化率 3 项研究［5,9,11］涉及重症(住院) 转化率,采用固定效应模型,发现治疗组低于对照组［OR=0.35,95% CI (0.18,0.69),P=0.002］,见图3。

2.3.2 总有效率 3 项研究［5-6,8］涉及总有效率,采用固定效应模型,发现治疗组高于对照组 ［OR=2.50,95% CI(1.46,4.29),P=0.000 8］,见图4。

2.3.3 肺部影像学(CT) 好转率 3 项研究［5-6,8］涉及肺部影像学(CT) 好转率,采用固定效应模型,发现治疗组高于对照组［OR=2.27,95%CI (1.37,3.77),P=0.001］,见图5。

2.3.4 发热持续时间 4 项研究［5,7-8,10］涉及发热持续时间,采用随机效应模型,发现治疗组短于对照组 ［SMD=-0.81,95%CI (-1.25,-0.38),P=0.000 3］,见图6。

2.3.5 发热消失率 4 项研究［5,9-11］涉及发热消失率,采用固定效应模型,发现治疗组高于对照组［OR=3.05,95%CI (1.85,5.01),P＜0.000 1］,见图7。

2.3.6 咳嗽消失率 4 项研究［5,9-11］涉及咳嗽消失率,采用固定效应模型,发现治疗组高于对照组［OR=2.99,95%CI (1.84,4.85),P＜0.000 01］,见图8。

图2 纳入研究偏倚风险总结表图

图3 重症转化（住院） 率Meta 分析

图4 总有效率Meta 分析

图5 肺部影像学（CT） 好转率Meta 分析

图6 发热持续时间Meta 分析

2.3.7 乏力消失率 4 项研究［5,9-11］涉及乏力消失率,采用固定效应模型,发现治疗组高于对照组［OR=2.60,95%CI (1.56,4.33),P=0.000 2］,见图9。

2.3.8 咳痰消失率 4 项研究［5,9-11］涉及咳痰消失率的分析,采用固定效应模型,发现治疗组高于对照组［OR=1.94,95%CI (1.19,3.18),P=0.008］,见图10。

图8 咳嗽消失率Meta 分析

图9 乏力消失率Meta 分析

图10 咳痰消失率Meta 分析

3 讨论

本研究共纳入7 项关于中成药单用或联合西药对COVID-19 临床疗效的研究,其中1 项为随机对照试验,其余均为观察性研究。鉴于该疾病是由一种从未发现的新型冠状病毒所致,而且传染性极强,发病之初人类对其认识尚不足,故在治疗方案方面处于探索阶段；同时考虑到伦理要求,导致前瞻性研究少于回顾性分析,加之纳入研究病例数较少,使得总体研究质量不高。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版) 》 推荐使用的中成药大多应用于轻型、普通型、临床观察期COVID-19,故主要结局评价指标无死亡率,仅为重症转化率或住院率(3 项研究)；主要客观指标为肺部影像学(CT) 改善情况(3 项研究),但目前对肺部CT 在治疗前后的评定尚无统一标准,故有待客观统一；主要临床症状学指标为常见症状“发热” “咳嗽” “乏力”,除张从玉等［6］以外的其他研究均其消失率或和持续时间进行了分析；另外有部分研究涉及次要症状(咳痰等) 消失率或炎症指标；有2 项研究为中成药(疏风解毒胶囊) 联合西药(阿比多尔) 干预研究,从缩短患者临床症状时间和SARSCoV-2 转阴时间、升白细胞和淋巴细胞、改善胸部CT 等方面提示中西药结合更有效,而且不良反应小。

本研究结果显示,中成药单用或联合西药对轻型、普通型、医学观察期COVID-19 患者有效,表现为降低转重率,改善肺部影像学、主要症状指标(发热、咳嗽、乏力消失率)、次要症状指标(咳痰消失率),减少发热持续时间。中医治疗的优势在于临床疗效,尤其表现在对证候(症状群) 的改善,故研究纳入主要症状、次要症状或中医证候评分是主观指标客观化的体现,有助于研究的同质化、标准化及推广。

在当前全球疫情仍十分严重的情况下,中医药在我国的成功抗疫经验值得推广至其他国家。中医基本特点之一为“辨证论治”,故“一人一方” 为最高级别的治疗方案,但COVID-19 属中医“疫病” 范畴,《素问·遗篇·刺法论》云“五疫之至,皆相染易,无问大小,病状相似”,其传染性强,发病范围广,患病人数多,难以做到一人一方乃至多人一方。中成药方便使用,适应症明确,更适合推广,但与中药煎剂对比哪个疗效更佳,仍需要有同质化的试验设计,总体来讲两者优势互补,具体根据诊疗方案确定［4］,如适合自我评估及症状轻微的医学观察期患者推荐中成药,而服用中成药无效或伴有基础疾病、病情进展等情况时,应当及时制定个体化方案,如中药复方等［12］。

纳入Meta 分析的7 项研究中包括4 种中成药,其中3 种为口服剂型,即连花清瘟胶囊(颗粒)［5,10-11］、金花清感颗粒［9］、疏风解毒胶囊［7-8］；1 种为注射剂,即血必净注射液［6］。其中,3 种口服中成药的共同点在于均适合温疫早期,金花清感颗粒、连花清瘟胶囊(颗粒) 均为麻杏石甘汤［13］加金银花、连翘,功效清解卫分、气分 (肺胃)热邪,并且前者还有知母、黄芩、牛蒡子、薄荷、青蒿、浙贝母,后者还有板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑,而疏风解毒胶囊组方药材为虎杖、连翘、板蓝根、柴胡、败酱草、马鞭草、芦根、甘草［14］,具有疏风清热、解毒散结之功效；血必净注射液主要由红花、赤芍、川芎、丹参、当归组成,具有化瘀解毒的作用,适合于温疫邪入血分之证,较口服中成药更适合于温疫病后期,与诊疗方案所推荐的一致［4］。

综上所述,中成药单用或联合西药治疗COVID-19 的临床疗效较好,显示了其治疗该疾病的有效性。但限于COVID-19 发展情况及其特殊类型,目前相关证据级别仍不够高,今后尚需进行更深入的研究。