郭成杰，杨 娜，吴 飞，张继全，鲜洁晨，冯 怡

(上海中医药大学中药现代制剂技术教育部工程研究中心，上海 201203）

凝胶贴膏剂系指药材提取物、药材或化学药物与适宜的亲水性基质混匀后,涂布于背衬材料上制成的贴膏剂［1］,与传统贴膏相比具有许多优点,如载药量大,适合中药用药量大的特点；以水溶性高分子材料为基质,对皮肤刺激性小,保湿性强,贴于皮肤感觉舒适；使用方便,可反复揭帖,对黏性影响小等［2］。凝胶贴膏剂的基质在粘贴皮肤、释放药物、稳定性等方面有重要作用,通常由黏合剂(骨架材料)、交联剂、增稠剂、保湿剂、填充剂、pH 调节剂及抑菌剂等组成［3］。

中医外治法治疗痛经疗效显著,尤其对西药过敏的患者,可以达到满意疗效［4］。复方红胡镇痛方用于治疗气滞血瘀型痛经,该方由十余味中药组成,其传统用药形式为将组方药材水煎至稠浸膏,置于衬布上,贴附于腹部。但在使用过程中由于稠浸膏往往渗出于衬布,污染衣物,导致患者使用不便。

本研究在不改变复方红胡镇痛方各组方药材提取、浓缩工艺的基础上,采用现代外用制剂形式将其制成凝胶贴膏剂,在保证临床效果的同时可提高患者用药依从性,便于临床应用。然后,采用均匀设计法优化复方红胡镇痛凝胶贴膏剂基质处方,以期为其临床开发提供依据。

1 材料

TE214S 型分析天平［0.1 mg,赛多利斯科学仪器(北京) 有限公司］；DFT-250 型手提式高速万能粉碎机(温岭市林大机械有限公司)；HWS26 型电热恒温水浴锅(上海一恒科学仪器有限公司)；TB-0612B 型小型实验用涂布机(上海锴凯科技贸易有限公司)；CYZ-G 型初黏性测试仪、持黏性测试仪(济南兰光机电技术有限公司)。

聚丙烯酸钠(批号562370B,昭和电工株式会社)；酒石酸(批号108420160501)、甘油 (批号000120160503)(湖南尔康制药股份有限公司)；西黄蓍胶 (批号20160120NJ641,上海权旺生物科技有限公司)；卡波姆980 ［批号0101837559,路博润管理(上海) 有限公司］；高岭土(批号TH-1,中国高岭土有限公司)。红花、延胡索等中药饮片均购自上海万仕诚国药制品有限公司,经专家鉴定为正品,符合2015 年版《中国药典》 一部及2008年版《上海市中药饮片炮制规范》 相关要求。

2 方法与结果

2.1 药材提取及粉碎 称取处方量红花等药材,加8 倍量水提取3 次,每次0.5 h,合并提取液,在60 ℃下减压浓缩至相对密度为1.20～1.23 (60 ℃),即得含药浸膏。

2.2 含药凝胶膏剂的制备 根据文献［5-6］ 及预实验结果,将酒石酸溶解在水中混匀,作为A 相；甘油中依次加入甘羟铝、浸膏、高岭土、血竭、冰片、聚丙烯酸钠、西黄蓍胶,每次加入后搅拌均匀,作为B 相,在搅拌条件下将A 相缓慢加到B 相中,继续搅拌3 min,涂布,裁切尺寸为每贴8 cm×12 cm,铝塑包装袋包装,封口,即得,置于阴凉处保存。

2.3 质量评价

2.3.1 初黏力 参考2015 年版《中国药典》 附录0952 项下第一法,采用滚球斜坡停止法测定。调整倾斜板角度为15°,取样品3 片,黏性面向上,用双面胶带固定在倾斜板上两条刻度线之间,下端位于倾斜板水平下线位置,并平整贴合在板上。将钢球放在起始线上,自斜面顶端自由落下,记录样品能黏附钢球的号数,3 号球记0 分,4 号球记5 分,5 号球记10 分,6 号球记15 分,7 号球记20 分,8 号球记25 分,号数越大,钢球质量越大,初黏性越好。

2.3.2 持黏力 参考2015 年版《中国药典》 附录0952 项下第二法持黏力测定法。取样品3 片,以平行于板的纵向粘贴在紧挨着的试验板、加载板中部,压辊来回滚压3 次,样品在板上粘贴后室温下放置20 min,固定于试验架,记录测试起始时间或位置及样品脱落时间,5 min 以下计0 分,5～10 min 计5 分,10～15 min 计10 分,15～20 min计15 分,20～25 min 计20 分,25～30 min 计25 分。脱落时间越长,持黏性越好。

2.3.3 感官评价

2.3.3.1 表面黏性 将成型处方的样品硬度按从软到硬进行排序,最软、最硬计5 分,软硬适中计25 分,其余按程度在5～25 分内依次计分。

2.3.3.2 渗布现象 将样品按渗布现象严重至没有渗布进行排序,严重计0 分,无渗布现象、纺布背面无任何水印计25 分,其余按程度在5～25 分内依次计分。

2.4 单因素试验

2.4.1 骨架材料 本实验选择部分中和的聚丙烯酸钠(NP-700)、聚丙烯酸钠(PANA)、卡波姆980 进行考察,其他组分按照基本处方制备凝胶贴膏,结果见表1。由此可知,NP-700 制得的凝胶贴膏剂渗布现象较轻,黏性适中,故以其为骨架材料。

2.4.2 交联剂 本实验选择甘羟铝、氯化铝、氢氧化铝进行考察,其他组分按照基本处方制备凝胶贴膏剂,结果见表1。由此可知,甘羟铝交联时间适宜,流动性、延展性较佳,所制得膏体具有一定的黏性和内聚性,便于包装与贮存,故以其为交联剂。

2.4.3 pH 调节剂 本实验选择酒石酸、柠檬酸,考察两者对凝胶贴膏剂交联速度、交联程度的影响,结果见表1。由此可知,酒石酸制备的凝胶膏剂成型性较好,故以其为pH 调节剂。

2.4.4 保湿剂 凝胶贴膏中需加入保湿剂以保障其含水量和润湿性,故本实验选择甘油、聚乙二醇、丙二醇进行考察,结果见表1,最终以甘油为保湿剂。

2.4.5 增黏剂 本实验选择西黄蓍胶、聚乙烯醇、聚维酮K-90 进行考察,结果见表1。由此可知,西黄蓍胶初黏力、持黏力适中,凝胶贴膏剂外观平整均匀,故以其为增黏剂。

表1 单因素试验结果

2.4.6 填充剂 本实验选择交联聚维酮、高岭土、氧化锌进行考察,制备凝胶贴膏剂,结果见表1。综合考虑凝胶贴膏性状及经济成本,以高岭土为填充剂。

2.5 均匀设计 通过单因素试验,初步筛选凝胶贴膏剂最佳骨架材料为聚丙烯酸钠,交联剂为甘羟铝,pH 调节剂为酒石酸,保湿剂为甘油,增黏剂为西黄蓍胶,填充剂为高岭土。再选择聚丙烯酸钠(X1)、甘羟铝(X2)、酒石酸(X3)、甘油(X4)、西黄蓍胶(X5)、高岭土(X6)、药物(浸膏与生药粉) (X7) 用量作为影响因素,凝胶贴膏剂初黏力、持黏力、感官评价的综合评分(Y) 作为评价指标,设定初黏力、持黏力各为25 分,感官评价为50 分,满分为100 分,按照U12(1210) 均匀设计表安排试验,结果见表2。

以SPSS 统计软件进行二次多项式逐步回归分析,得方程为Y=217.492+66.344X2+21.493X3-1.241X4+4.675X5+2.091X6-3.234X1X7(R2=0.916 0,P=0.002),表明方程有显著意义。其中,甘羟铝(X2)、酒石酸(X3) 用量与凝胶贴膏成型质量呈较大的正相关,甘油(X4) 用量呈负相关,聚丙烯酸钠(X1)、药物(X7) 用量呈交互作用的负相关。最终确定,最优处方为聚丙烯酸钠、甘羟铝、酒石酸、甘油、西黄蓍胶、高岭土、药物用量比例5 ∶0.25 ∶0.25 ∶25 ∶1 ∶7 ∶10.5。

表2 均匀设计结果

2.6 验证试验 按优化处方制备3 批凝胶贴膏(每批100贴),分别随机选择3 贴,测定初黏力、持黏力、感官评价,结果见表3。由此可知,样品外观平整,黏附性适宜,无残留,重复性、成型性良好,表明该工艺稳定可行。

表3 验证试验结果（， n=3）

表3 验证试验结果（， n=3）

3 讨论

在筛选组成复杂的制剂处方过程中,试验方法包括正交设计、响应面设计、均匀设计等［7］。其中,正交设计注重科学合理地安排试验,可同时考虑几种因素,寻找最佳因素水平组合,但不能在给出的整个区域上找到因素与响应值之间的一个明确的函数表达式(即回归方程),而且无法全面研究各因素之间的交互作用；在药剂学中,常用的响应面设计方法有Box-Behnken、Plackett-Burman,前者是解决多变量问题的手段［8］,而后者是用于快速、准确筛选出最重要的几个影响因素的手段［9］；均匀设计的特点是在各因素考查范围内,可使实验点均匀散布在所考察范围内,舍弃了正交设计中的整齐可比性,使得实验点在其范围内充分地“均匀分散”,从而大大降低试验次数［10］。

凝胶贴膏剂(特别是中药凝胶贴膏剂) 作为半固体制剂形式,其所载提取液、生药粉的变化及含水量容易导致膏体变化［11］,故物理形态［12］和所含成分稳定性是该剂型面临的主要问题,成型工艺也是整个制剂研究中的难点。本实验在前期复方紫荆消伤巴布膏［13-15］处方的基础上,结合复方红胡镇痛凝胶贴膏组成特点,综合应用单因素试验和均匀设计来优化其基质处方。今后在复方红胡镇痛凝胶贴膏制剂工艺的放大过程中,还需结合提取、涂布等设备参数的变化进行合理调整,从而确保其可行性和稳定性。