辛伐他汀辅助治疗蛛网膜下腔出血的有效性及安全性

2021-03-18

精准医学杂志 2021年1期

(安阳市人民医院，河南安阳 455000 1 神经外科； 2 烧伤整形科)

蛛网膜下腔出血(SAH)的发病率仅次于高血压、脑血栓，是一种常见的脑血管疾病，可引发脑积水、继发性脑血管痉挛等严重并发症，甚者可危及生命，患者致残、致死率较高[1-2]。目前临床治疗多使用神经保护药物，通过改善患者脑部血流状况，抑制血栓形成，达到保护患者神经系统的目的[3-4]。但临床中发现，SAH患者除血栓形成、脑部血流变化外，其血管破裂引起的炎症反应及血管功能变化也是影响患者病情发展及预后的重要因素[5-7]。同时，研究显示辛伐他汀具有较好抗炎、调节血管功能及神经保护作用[8-9]。本研究在常规治疗基础上加用辛伐他汀对我院SAH患者进行治疗并观察疗效，旨在为患者寻找更优治疗方案。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院2017年1月—2018年8月收治的SAH患者91例。纳入标准：①符合2015年《中国蛛网膜下腔出血诊治指南》[10]中SAH诊断标准者；②影像学检查诊断为原发性SAH者；③于我院进行全程治疗并资料完整者；④年龄≥18岁者。排除标准：①合并严重躯体疾病者；②合并严重认知障碍或精神类疾病者；③合并脑膜炎等其他脑部器质性病变或脑外伤者；④合并Hunt和Hess且病情分级5级者；⑤对本次研究所用药物及治疗方式过敏或不耐受者。按照治疗方法不同将患者分为对照组47例及试验组44例。其中，对照组男25例，女22例；年龄27～64岁，中位年龄为(41.26±5.31)岁；Hunt和Hess病情分级1级12例，2级19例，3级13例，4级3例；介入手术者24例，开颅手术者23例。试验组男20例，女22例；年龄19～66岁，中位年龄为(41.48±5.39)岁；Hunt和Hess病情分级1级13例，2级17例，3级11例，4级3例；介入手术者21例，开颅手术者23例。两组患者年龄、病情分级等基线资料比较差异无显著性(P>0.05),具有可比性。本研究获我院伦理委员会批准。所有患者知情并同意参与本研究。

1.2 方法

所有患者均给予卧床、降低颅压、生命体征监测等常规处理，对照组给予常规止血、抗纤溶等治疗，动脉瘤性SAH患者给予手术夹闭或介入栓塞治疗。试验组在此基础上术后加用辛伐他汀(杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20130068)20 mg/d治疗，餐后口服用药。两组患者均连续治疗3个月。

1.3 观察指标及其检测方法

所有患者均于术后即刻及治疗结束时腰椎穿刺采集患者脑脊液3 mL，通过酶联免疫吸附试验检测脑脊液中白细胞介素6(IL-6)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。同时采集患者外周静脉血5 mL，经抗凝、低速离心后取上清液，通过酶联免疫吸附试验检测患者血清中IL-6、IL-17、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及S100-β的水平，通过放射免疫沉淀法检测血清中内皮素(ET)水平，通过还原酶法检测患者血清中一氧化氮(NO)水平。采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[11]评估患者神经功能，量表包含意识、凝视、视野、上下肢运动、面瘫等11项，分值越高，患者神经功能越差。同时记录患者不良反应包括用药期间头痛、发热、血压降低、心悸等发生情况。

2 结果

2.1 两组患者死亡和不良反应发生率比较

治疗过程中，对照组死亡4例，试验组死亡1例，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。最终每组各43例患者完成本试验。对照组发生头痛1例，发热2例，血压降低3例，心悸1例，其他1例，试验组发生头痛1例，血压降低4例，其他4例，两组不良反应发生率比较，差异无显著性(P>0.05)。

2.2 两组其他指标比较

治疗前两组脑脊液中IL-6、MMP-2水平，血清中IL-6、TNF-α、IL-17、ET、NO、S100-β水平以及NIHSS评分比较，差异均无显著性(P>0.05)；治疗后两组中上述指标与治疗前比较，均显著降低(t=2.114～30.531，P<0.05)；两组治疗前后上述指标的差值比较，差异均具有显著性(t=6.366～24.697，P<0.05)。见表1～4。

3 讨论

SAH是临床上常见的脑血管疾病，发病率约为9/10万，占所有卒中患者的5%[12-13]。同时，有研究指出SAH发病机制复杂，且致残、致死率高，若不进行及时救治，超过半数患者会在48 h内死亡，而早期脑损伤则是引起患者神经损害或死亡的重要因素之一[14-16]。SAH患者发病后，激活机体内的炎症反应机制，致血管功能受损，血管痉挛、缺血性脑损伤则是引起患者早期脑损伤的重要原因。辛伐他汀是一种3-羟基-3甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂，目前临床多用于心脑血管系统疾病的治疗。动物研究显示，其对SAH大鼠具有较好的治疗效果，通过抑制炎症因子释放来发挥改善血管以及神经功能的作用[17-18]，但较少有临床研究方面的报道，因此缺乏实践应用的依据。

炎症反应是机体重要的应激防御机制，在SAH病情发展过程中占据重要地位，是引起患者病情恶化的最直接因素。IL-17是介导组织炎症反应的早期启动因子；IL-6是一种由单核/巨噬细胞、T淋巴细胞以及多种瘤细胞产生的细胞因子，可刺激参与免疫反应的细胞增殖、分化并提高其功能。MMP-2 在SAH早期脑水肿的发生和发展过程中扮演重要角色。同时，IL-6及TNF-α等炎症因子可直接引起患者神经元损伤，影响患者的神经功能[19]。此外，有研究报道指出，在SAH患者病情发展过程中，炎性因子介导引起的炎症反应与血管痉挛及迟发性脑缺血等并发症有密切关系[20]。本研究结果显示，两组患者治疗前后脑脊液中IL-6、MMP-2水平及其差值，血清中IL-6、TNF-α、IL-17水平及其差值比较均有显著差异，提示辛伐他汀具有较强抗炎作用，能有效降低患者机体炎症反应，从而减少炎症反应直接引起的脑损伤。此外有研究发现辛伐他汀还有血管保护及抗血管痉挛作用[21]。ET及NO是调节血管收缩能力的两种因子，可作为评估患者血管功能的重要指标[22]。本研究显示，治疗前后两组患者血清中ET、NO水平及其差值比较均有显著差异，提示辛伐他汀作为HMGCoA还原酶抑制剂，可能是通过增加患者NO合成，下调ET释放，缓解患者因炎症反应及机体应激所致血管狭窄，改善患者血管功能。他汀类药物除抗炎及血管保护作用外，还有神经保护作用，能通过多种途径增强少突胶质祖细胞分化，促进其分化为少突胶质细胞，从而保护患者神经系统，进一步减轻患者神经以及认知功能损伤。S100-β蛋白是脑损伤的生化标志物，本研究结果显示，两组患者治疗前较治疗后NIHSS评分及S100-β水平显著降低，两组治疗前后的NIHSS评分、S100-β水平差值比较具有显著差异，提示患者脑损伤得到一定程度的改善。此外，药物安全性则是决定其实用性的关键因素，本研究发现，两组不良反应比较并无显著性差异。本研究中试验组其他不良反应4例，其中有2例出现肝功能紊乱，因此建议在实际用药过程中，应尽量降低药物剂量，使用有效剂量的低值，同时定期检查患者肝功能及血清肌酸激酶等指标，根据患者检测结果调节药物用量，尽量避免不良反应。