卢义晨

随着现代人生活压力的增加、生活习惯的改变、不良生存环境的影响,使得各类恶性肿瘤的发生率呈现出日益升高的趋势［1］,对恶性肿瘤的有效治疗也成为研究的重点。而免疫检查点抑制剂的应用则是当今癌症治疗的革命性突破［2］。在安全性方面,PD-1 抑制剂的免疫相关不良反应发生率低于细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)抑制剂［3］。本文选取2019 年1 月～2021 年12 月本院收治的80例恶性肿瘤患者作为研究对象,旨在分析免疫检查点抑制剂PD-1 的免疫相关不良反应发生情况,并探索其治疗方法、预后效果等。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019 年1 月～2021 年6 月本院80例恶性肿瘤患者的临床资料,其中男51例、女29例；年龄18～80 岁,平均年龄(51.5±15.2)岁；癌症种类：肺癌37例,肝癌16例,其他27例；平均治疗次数(2.27±0.55)次。纳入标准：患者恶性肿瘤已发展至晚期；患者精神意识状态清晰,自愿参与本次实验研究。排除标准：预计生存期≤3 个月的患者；存在免疫检查点抑制剂相关使用禁忌的患者。所有患者及家属均对相关药物使用风险、可能出现的不良反应知情。

1.2 方法 所有患者均接受免疫检查点抑制剂PD-1治疗,药物包括特瑞普利单抗注射液、纳武利尤单抗注射液,给药剂量均为3 mg/kg,给药时间间隔为每2 周1 次；信迪利单抗注射液、帕博利珠单抗注射液的给药剂量为2 mg/kg 或200 mg 固定剂量,给药时间间隔均为每3 周1 次；注射用卡瑞利珠单抗的给药剂量及给药时间间隔可视情况选择3 mg/kg,每3 周1 次,或者200 mg,每2 周1 次。患者的治疗量一般为推荐剂量,治疗时间可根据实际情况确定。

1.3 观察指标 分析不良反应发生情况,参照美国卫生及公共服务部常见不良事件评价标准确定患者的不良反应类型、不良反应分级、不良反应发生时间及处理方法、预后效果。

2 结果

2.1 不良反应发生情况分析 80例患者中,PD-1 治疗期间发生不良反应32例,不良反应发生率为40.00%；其中1、2 级不良反应29例,占比为36.25%,3、4 级不良反应3例,占比为3.75%。3、4 级不良反应以胃肠道不良反应和皮肤症状为主,4例患者同时合并两种及以上不良反应。见表1。

表1 80例患者不良反应发生情况分析［n(%)］

2.2 不良反应发生时间、处理方法及预后效果分析合并输液不良反应的患者主要表现为发热、头晕、气促、关节或肌肉疼痛等,发生在治疗过程中,输注停止或者输注速度减缓后,症状可自行缓解；合并胃肠道不良反应的患者多在当次治疗中出现相关症状,以结肠炎为主,2例3、4 级不良反应的患者经激素治疗15 d 后痊愈；合并内分泌系统不良反应的患者多在治疗后出现血糖异常升高(治疗后1 周内)或者甲状腺功能异常(治疗后1 个月内)的情况,但多数患者属于一过性症状,无需处理即可自行缓解,对于多次输注均出现相关症状的患者,需要给予对症治疗药物；合并皮肤症状的患者多发生在治疗当天,1、2 级不良反应的患者皮肤症状持续1～3 d 后自行缓解,而3 级不良反应的患者则需在3 周后症状可缓解；合并肾毒性的患者发生在治疗后1 个月内,存在持续性肌酐轻度升高的情况,未经特殊治疗自行缓解；合并心脏系统不良反应的患者发生于治疗后2 个月内,存在明显气促症状,经激素治疗后缓解；合并肺毒性的2例患者均在用药后10 周内发生,且均给予抗感染药物及激素治疗,1例患者治疗后缓解,另1例患者则因肺炎致多器官衰竭致死。

3 讨论

随着医学界关于肿瘤免疫学及逃避机制相关研究的不断深入,在肿瘤的治疗中免疫疗法成为热点方向［4］。其中,在机体的免疫系统平衡中免疫检查点可以发挥抑制过度免疫反应,防止损伤宿主细胞的作用,在这种机制下肿瘤能够逃避机体相关免疫监控,对患者造成严重危害［5-8］。而免疫检查点抑制剂则有促进免疫系统激活、加强免疫系统对肿瘤细胞的识别和破坏等功能,进而发挥改善恶性肿瘤患者预后的作用,其针对的主要是PD-1、程序性死亡配体-1/2(PD-L1/2)和细胞毒性T 淋巴细胞抗原-4 的抗体［9］,通过阻断上述物质发挥促进T 细胞活化的效果,并对肿瘤细胞达到免疫杀伤的作用［10］。虽然免疫检查点抑制剂的出现给广大恶性肿瘤患者带来了诸多好处,改善了患者的生存质量,延长了患者的生存时间,但是其在激活自身免疫系统的同时也会使得部分正常细胞受到免疫系统攻击,并出现一系列不良反应［11］,涉及的系统除了常见的皮肤、消化系统、内分泌系统外,神经系统、心血管系统、肾脏、骨骼肌肉也会受到影响,而对免疫相关不良反应的治疗也成为临床应用中面临的一大难题。

免疫检查点抑制剂相关不良反应可以发生在任何组织结构中,具有分布广泛、发生率高的特点,本文研究结果中,输液不良反应发生率最高,为11.25%,这类不良反应一般发生在治疗过程中,持续时间短,只要停药或者降低输注速度即可缓解。其次是胃肠道不良反应和内分泌系统不良反应、皮肤症状。其中,仅有的3例3、4 级不良反应发生在胃肠道和皮肤上。临床上对于PD-1 免疫相关不良反应的处理是根据不良反应的分级判断的,一般1、2 级不良反应可在监测下继续使用或暂停症状缓解后继续使用,这类患者症状通常较轻,多数可不经特殊处理自行缓解,少数患者经对症治疗或者口服糖皮质激素治疗后也可缓解［12］；而3、4 级不良反应则需给予大剂量皮质激素治疗或者永久停用。但需注意的是,心脏系统不良反应、肺毒性反应的患者本身有较高的致死率,即使按照相关规定进行处理后仍然可能对患者有较大的危害,本文1例肺毒性患者治疗后仍因肺炎致多器官衰竭致死,这需要引起临床重视。目前,临床上关于免疫检查点抑制剂免疫相关不良反应的预测指标判断、早期症状识别与准确判断、治疗药物的选择、激素治疗无效后的治疗方法等方面的研究尚存在诸多问题,对不良反应发生的相关影响因素研究也较欠缺,需要经过更加深入的探索和研究。

总之,在恶性肿瘤治疗中采用免疫检查点抑制剂PD-1 具有良好的安全性,虽然不良反应发生率较高,但是总体程度较轻,且经相关治疗后可以获得良好的预后,对患者的影响小,值得临床推广应用。