李 梅， 宋娟荣， 翟鹏涛， 穆旭东， 姚 乐

TACE是无法切除肝癌的首选治疗方法。TACE术包括传统TACE（cTACE）（碘油+化疗药+颗粒类栓塞剂）、载药微球TACE（DEB-TACE）、放射性TACE等3种。研究表明DEB-TACE可以同时发挥栓塞剂及化疗药物的局部作用，肿瘤局部反应显著优于cTACE，并且进入全身血液循环的阿霉素水平较低［1-3］。EACH研究［4］及其亚组分析［5］也已充分证明以奥沙利铂为主的新型化疗方案能够为中国晚期HCC患者带来可观疗效和生存获益。近年来新发现奥沙利铂还有抗肿瘤免疫学机制［6］。

本研究回顾性的探讨载药微球栓塞化疗在原发性肝癌患者中的近期临床疗效及其安全性。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析我院2017年5月至2018年6月符合我国2017版《原发性肝癌诊疗规范》，首次行TACE的中晚期原发性肝癌患者101例，所有患者上腹部增强CT：为典型的“快进快出”表现，术前均经病理诊断为肝细胞癌。依据患者TACE治疗中应用栓塞剂不同，分为DEB-TACE和cTACE，其中DEB-TACE组49例，cTACE组52例。两组患者基线特征比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。术前告知患者及家属治疗方案并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 DEB-TACE、cTACE治疗方法 所有患者采用Seldinger法导入5F RH导管，常规腹腔干造影明确血管解剖和肿瘤位置、大小、数目及血供情况，并观察有无门静脉癌栓及肝动-静脉瘘形成。若造影未见肿瘤供血动脉显影，必要时进行肠系膜上动脉、双侧膈下动脉、胸廓内动脉及肾上腺动脉等造影以明确肿瘤供血动脉，将注射用奥沙利铂（60 mg/m2）配制成5%葡萄糖200 mL注射液缓慢推入20 min以上。然后超选（必要时更换微导管超选）至肿瘤供血动脉，根据术中造影情况来确定注射用表柔比星（10 mg/支，（山东新时代药业有限公司）、罂粟乙碘油注射液（10 mL/支，江苏恒瑞公司）用量及载药微球规格（粒径100～300μm、300～500μm、500～700μm，1 g栓塞微球：7 mL 0.9%NaCL溶液，江苏恒瑞公司）。1.2.1.1 DEB-TACE组：CalliSpheres微球载药过程：①用20 mL注射器将7 mL CalliSpheres载药微球全部抽出，然后将注射器竖立放置2～3 min，直至微球沉淀，分层明显，将上清液推出，最后剩余载药微球约3～4 mL。②用10 mL注射器抽取灭菌注射用水溶解50 mg表柔比星（山东新时代药业有限公司），配制浓度为20 g/L，确认化疗药完全溶解。③用装有载药微球的20 mL注射器把化疗药物全部抽出，让微球与化疗药物混合进行载药，每5 min轻摇一次，共6次，载药时间30 min，制备成表阿霉素药物栓塞微球混悬液。④载药微球吸附表柔比星完毕后，按体积1∶1加入非离子型对比剂，轻轻摇匀后即可开始使用。手术时用1 mL注射器抽取载药微球表柔比星和对比剂混悬液，然后采用脉冲式注射方式，透视下将适量载药微球混悬液推入参与肿瘤供血动脉（注射速度1～2 mL/min），直至再次造影复查靶血管血流中断或肿瘤染色消失。若仍可见肿瘤供血血管，则选取适量PVA颗粒（粒径300～500μm或500～700μm）进行栓塞，直至再次造影复查靶血管血流中断或肿瘤染色消失。

表1 两组一般资料比较 n（%）

1.2.1.2 cTACE组：将表柔比星50 mg与适量罂粟乙碘油充分混合乳化（罂粟乙碘油最大不超过20 mL），加入非离子型对比剂，透视下缓慢的推入肿瘤供血动脉，直至再次造影复查靶血管血流中断或肿瘤染色消失。若仍可见肿瘤供血血管，则选取适量PVA颗粒（300～500μm或500～700μm）进行栓塞，直至再次造影复查靶血管血流中断或肿瘤染色消失。

1.2.2 术后辅助治疗 术后常规给予保肝、保护胃黏膜、镇痛等对症治疗。

1.2.3 观察指标（术后跟踪随访、疗效评估） 术后第3天复查2组患者的血常规、肝肾功能及凝血功能，评价2组患者术后常规生化情况。术后1个月复查血常规、肝肾功能、凝血功能、AFP及上腹部增强CT，对于增强CT显示病灶仍有异常强化、病灶增大或出现新病灶、血清AFP增高者，予以重复DEB-TACE/cTACE治疗2至3次，疗效评价PD，根据病情可联合或选择消融、粒子植入、瘤内注射等其他治疗方法，其中DEB-TACE组49例，共行78次TACE治疗，cTACE组52例共行85次TACE治疗。疗效评价参照修订版实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估肿瘤局部反应。疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD），客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/例数x100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/例数x100%。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 肝功能

两组患者第1次手术治疗，术前及术后第3天的肝功能变化情况，白蛋白（ALB）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）。术后两组ALB均较术前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），术后两组ALT、AST、TBIL、DBIL均较术前不同程度增高，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组之间术前ALB、ALT、AST、TBIL、DBIL比较，差异无统计学意义（P＞0.05），术后ALB、ALT、AST、TBIL、DBIL比较，差异亦无统计学意义（P＞0.05）（见表2）

表2 两组肝功能比较

2.2 疗效评价

2.2.1 两组近期疗效比较DEB-TACE组与cTACE组1个月ORR分别为69.4%与55.8%，疾病控制率（DCR）分别为93.9%与88.5%，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后3个月，两组ORR分别为59.2%与42.3%，DCR分别为87.8%与76.9%，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后6个月，两组ORR分别为53.1%与30.8%，差异有统计学意义（P＜0.05），DCR分别为79.6%与69.2%，差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表3）

2.2.2 两组甲胎蛋白比较 术后1个月、3个月AFP≥200 ng/mL，DEB-TACE组为58.1%、32.35%，cTACE组为71.9%、40.6%，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后6个月AFP≥200 ng/mL，DEB-TACE组为25.8%，cTACE组为56.3%，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表4）

2.2.3 术后并发症 术后并发症根据CTCAE 4.0进行评价。两组最常见并发症为轻度栓塞后综合征，包括恶心、呕吐、发热和腹痛。第1次术后3～5 d DEB-TACE组和cTACE：发热分别为12例与9例，体温未超过38.5℃，在7 d内体温可降至正常，DEBTACE组出现2例发热，体温波动于38.0℃，持续达1月；消化道反应两组分别为6例与4例；肝区疼痛分别为16与14例，经对症治疗后症状好转，两组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者均未见肾功能衰竭、肝脓肿、胆汁瘤、胆道损伤、骨髓抑制等严重并发症。（见表5）

表3 两组近期疗效比较 n（%）

表4 两组甲胎蛋白比较 n（%）

表5 两组不良反应比较 n（%）

3 讨论

BCLC分期和中国《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》均将TACE推荐为治疗中晚期HCC的标准疗法。TACE治疗肝癌通过肝动脉将各种栓塞剂注入其中，阻断肿瘤细胞血液供应，导致其缺血坏死，最终达到抑制肿瘤细胞增殖和杀死肿瘤细胞的目的［7-9］。TACE术后最常见的并发症是轻度栓塞后综合征，包括发热、腹痛、恶心及呕吐等，其发生率为60%～80%［10-11］，大多在术后3～15 d发生，一般是一过性变化，在7 d左右可逐渐缓解。目前，碘油是临床治疗肝癌最常用的栓塞剂，具有良好的栓塞功能，但缺乏良好的载药能力，在组织中的沉积不稳定［12］。为了克服碘油栓塞的不足，进一步提高TACE的疗效，研究者对栓塞剂进行了大量探索。后经大量研究，微球是一种末梢栓塞剂因其颗粒均匀、不易聚集、组织分布好、易于注射可达到微循环水平而有效阻断侧枝循环的形成，并可制成载药微球，载药微球能够持续缓慢释放化疗药物，提高药物局部浓度，降低全身血药浓度，在超选择基础上，粒径＞100μm载药微球TACE术安全有效，在肿瘤缓解率、减少手术次数、减少不良反应、缩短住院时间、提高生活质量等方面均较传统TACE术具有优势，对中期、Child-Pugh A、B级、ECOG 0～2级、有两叶病变、复发性疾病患者治疗效果较好［12-17］，在肝癌治疗领域起到了重要推动作用。

本文回顾性分析CalliSphere载药微球（由苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司生产）应用于TACE中，观察其在原发性肝癌中的近期疗效及安全性。研究发现，DEB-TACE组术后1个月、3个月、6个月ORR与DCR分别为69.4%、59.2%、53.1%与93.9%、87.8%、79.6%，cTACE组术后1、3和6个月ORR和DCR和AFP值均不同程度高于cTACE组，但只在术后6个月，两组ORR差异有统计学意义（P＜0.05）。两组术后AFP≥200 ng/mL的数量均较术前呈现不同程度的减少，但在6个月时差异有统计学意义（P＜0.05）。两组术前肝功能评价指标ALB、ALT、AST、TBIL、DBIL比较，差异无统计学意义（P＞0.05），术后均出现肝功能损害，表现为ALB下降，ALT、AST、TBIL、DBIL不同程度的增高，但两组术后各项指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。DEB-TACE和cTACE术后均有不良反应发生，表现为轻度的栓塞后综合征，为发热、恶心、呕吐的消化道反应和肝区疼痛，体温未超过38.5℃，经保肝、保护胃黏膜、口服止痛药等对症治疗可缓解，DEB-TACE组出现2例发热，体温波动于38.0℃，达1个月，考虑载药微球可达终末血管，栓塞较为彻底，仍为栓塞后综合征表现，两组未见肾衰竭、肝脓肿、胆汁瘤等严重并发症。提示DEB在TACE的临床应用，可在一定程度上提高原发性肝癌的近期疗效，与国内外一些研究结果相近［16-17］，安全可行［18］，值得进一步探索和推广。

总之，中晚期原发性肝癌的治疗以TACE治疗为基础，理想的栓塞剂是临床上成功应用TACE的核心和关键，微球因其良好的生物学特性、无毒、无抗原性靶向栓塞定位好，在临床栓塞剂应用中是一种较好的选择，有着相当广阔的应用前景和临床使用价值，仍需要更多循证医学证据的证实。