苏小茉，张美英，郭明洲

中国人民解放军总医院第一医学中心消化内科医学部，北京 100853

胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤，其5年生存率仍低于10%[1]。胰腺癌的发病率呈逐年增长趋势，目前已成为肿瘤致死原因的第3位，预计到2030年，胰腺癌将成为全球第2位的致死性肿瘤[2-3]。胰腺癌很少在40岁以前发生，其平均发病年龄为71岁，随着人口老龄化，我国的胰腺癌发病率也呈快速增长趋势。只有5%～10%的胰腺癌患者能够用遗传因素解释[4]，具有种系突变的基因包括CDKN2A、MLH1、BRCA1、BRCA2、TP53和ATM[1]。对于无法手术的胰腺癌主要是依赖细胞毒性药物，包括FOLFIRINOX、吉西他滨或白蛋白紫杉醇，以及脂质体包裹的伊立替康和5-氟尿嘧啶等。

过去20年对肿瘤的研究主要聚焦于发现肿瘤特异性的信号通路和代谢通路，并针对其进行靶向治疗[5]。到目前为止，批准应用于临床的小分子化合物和抗体主要是针对那些高度依赖具有促癌倾向信号通路的关键基因或蛋白，并且延长了一些难治肿瘤患者的生存期[6-8]。但大多数的靶向药物，如抗血管增生药物(贝伐单抗)、酪氨酸激酶抑制剂(西妥昔单抗)等对胰腺转移癌均无明显治疗效果[1]。部分靶向药物的疗效处于改善的边缘(延长患者生存期≤2个月)，另外一些靶向药物使患者的预后更差，如结合MEK1/2和AKT抑制剂(Selumetinib和MK-2206)比FOLFIRINOX单用的预后更差[9]。令人失望的是，免疫关卡抑制剂PD-L1单抗(Durvalumab)和CTLA-4抗体在胰腺癌中的疗效也非常有限[10-11]。目前正在进行的表观遗传治疗的临床试验，主要是针对表观调控作用的关键分子，虽然其靶向性较强，但由于缺乏肿瘤组织和正常组织之间的明显差别或缺失的证据，除了在部分血液系统肿瘤外，在实体瘤中仍未获得理想的效果[12-13]。……