郑 义， 郑静薇， 包君丽， 林列坤， 杜 姗， 曾凡杞

1.中国科学院大学深圳医院医学实验中心，广东 深圳 518106； 2.吉林大学临床医学院

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)是严重危害人类健康的病原体，全球HCV的感染率约3%，其中80%为慢性感染，常常导致脂肪肝、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌[1]。尽管特异性抗HCV药物已上市[2]，但这些药物存在严重的毒副作用和治疗耐受的风险[3]。因此，对病毒和宿主之间相互作用的理解是发展更有效治疗药物或方法的前提。非结构蛋白4B(non-structural protein 4B，NS4B)是HCV编码的一个非结构蛋白，高度疏水，具有多次跨膜的复杂拓扑结构，能单独诱导细胞产生“膜网”，为HCV复制的支架，成为HCV复制酶复合物的重要组织者。在病毒复制体(vRFs)中，NS4B除了锚定结合膜外，还与病毒编码的其他蛋白和宿主细胞蛋白相互作用，以及诱导细胞脂质的生物合成[4]。NS4B这些功能对HCV生命周期中的复制、组装、致病性等产生重要影响，然而对其机制虽有涉及但远未知晓。我们前期分析了HCV不同基因型和亚型的NS4B序列，发现其C-末端(C terminal domain，CTD)存在Ⅰ类PBM(PDZ-binding motif)基序[5]，并研究证明了该基序介导与细胞内极性蛋白Scrib的相互作用，通过泛素-蛋白酶体途径特异介导Scrib的降解，导致细胞转化。此外，我们发现NS4B通过Scrib诱导细胞内Merlin蛋白表达减少，引起Hippo信号途径中Yes相关蛋白(Yes-associated protein，Yap)去磷酸化，去磷酸化的Yap转位到核内，激活AKT，提高其致瘤性[5]。

表观遗传决定基因的表达水平，在个体的发育分化、细胞的命运决定、对环境的应激反应等过程中起到决定性作用。研究[6]发现，癌细胞常劫持各种已有的表观遗传机制，让细胞产生更有利于癌变的各种表观遗传变化，从而促进癌症的发生、进展、肿瘤转移和抗药性的产生。……