陈甘潇 张中和 胡丹 夏豪

(武汉大学人民医院心血管内科，湖北 武汉 430000)

Brugada综合征是一种存在潜在致命性室性心律失常和心脏性猝死风险的遗传性疾病，以心电图胸前导联V1～V3的ST段抬高伴或不伴右束支传导阻滞为特征[1-2]。根据心电图的不同特征可将Brugada心电图分为3型，其中1型Brugada心电图诊断意义最强，临床症状及预后均差于其他类型，但较其他类型少见；目前只有1型心电图具有诊断意义，而2型和3型心电图无法作为诊断依据[3]。Brugada综合征可自发地出现，也可继发于其他因素，其中最常见的诱发因素为发热和药物，而此前研究也表明，发热诱发Brugada综合征的预后可能较差[4]。为提高Brugada综合征的诊断率，临床中通常应用钠通道阻滞剂进行药物激发试验来诊断非1型Brugada心电图及相关疑似病例[5]。本研究通过收集发热诱发Brugada综合征病例比较分析该疾病的临床特点及其对于药物激发试验的反应性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2000年1月—2019年1月于武汉大学人民医院就诊的Brugada综合征患者112例，诊断标准根据2013年美国心律学会/欧洲心律学会/亚太心律学会对遗传性原发性心律失常综合征专家共识[6]中Brugada综合征诊断标准，即在自发或其他因素诱发下，心电图V1～V3导联至少1个导联中出现典型的穹窿型ST段抬高且≥2 mV，继以倒置的T波；发热状态的定义为口腔温度≥38.0℃或腋窝温度≥37.2℃；排除患有器质性心脏病、其他心律失常和因心肌缺血等其他因素导致心电图ST段抬高患者。

1.2 方法

1.2.1 分组标准

根据患者诊断Brugada综合征时的体温情况和诱发因素将病例分为发热组和非发热组，发热组定义为首次诊断为发热诱发Brugada综合征的患者，非发热组则为首次诊断为自发或药物诱发Brugada综合征等其他类型的患者。

1.2.2 药物激发试验

28例患者进行了药物激发试验，其中发热组16例，非发热组12例；药物激发试验选用药物为阿义马林(1 mg/kg，静脉给药，持续5 min)；实施并记录药物激发试验阳性心电图。试验阳性标准：(1)心电图V1～V3导联至少1个导联ST段从基线水平抬高绝对值≥2 mm，伴或不伴右束支传导阻滞；(2)心电图由2型或3型Brugada心电图转变为1型者。

1.3 观察指标

一般资料：病例初诊年龄、性别、主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)[包括室性心动过速(室速)/心室颤动(室颤)、心脏性猝死和心律失常相关晕厥]和家族史(家族成员年龄<45岁，出现不明原因的心脏性猝死或存在1型Brugada心电图者)；心电图资料：心率(heart rate，HR)、QT间期、校正QT间期(corrected QT，QTc)、QRS波群时限、PR间期、P波时限和V1～V3导联ST段最大抬高程度(maximal ST elevation，Max-STE)。发热组34例患者均被记录发热时Brugada心电图，记录了其中7例患者在发热前的正常心电图，而在药物激发试验阳性的发热组患者中，8例患者药物诱导的Brugada心电图被记录。

1.4 统计方法

本研究为回顾性研究，对患者的临床资料进行分析，统计分析采用SPSS统计软件21.0版本。连续变量以均值±标准差表示，分类变量以计数或百分率表示。独立样本t检验及配对样本t检验分别用于比较独立及配对计量资料，χ2检验或Fisher精确检验用于计数资料的差异检验；P<0.05表示差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 发热诱发组与非发热诱发组的临床特征

符合诊断标准的发热诱发Brugada综合征患者共34例，平均年龄(44.71±23.75)岁，其中男性30例，比率为88.24%；发生MACE的患者18例，比率为52.94%(其中室速/室颤患者6例，心脏性猝死患者4例，晕厥患者8例)，6例患者存在相关家族史，比率为17.65%。对比其中7例发热患者在正常体温时的心电图后发现，患者发热时心率较快[(104.45±11.29)次/min vs (76.19±9.24)次/min，P=0.001]，ST段最大抬高值显著大于正常体温状态[(0.39±0.11) mV vs (0.07±0.08) mV，P=0.001](见表1和图1)。另外非发热组患者78例，平均年龄(46.51±18.80)岁，男性73例，比率为93.59%；存在MACE的患者23例，比率为29.49%(室速/室颤患者5例，晕厥患者18例)；3例患者存在相关家族史，比率为3.85%。发热诱发Brugada综合征病例中，MACE发生率显著大于非发热患者(P<0.05)，存在相关家族史的比例也较非发热组多(P<0.05)，但在年龄和性别上两组间未见明显差异(见图2)。

表1 发热患者于发热与基础状态时的心电图差异

图1 发热与药物诱发的典型Brugada心电图

图2 发热组与非发热组MACE和家族史的对比

2.2 药物激发试验

28例患者接受了药物激发试验(发热组16例，非发热组12例)，总体阳性率为82.14%，其中发热组和非发热组分别有14例和9例患者表现为阳性，阳性率分别为87.50%和75.00%，差别无统计学意义。记录了发热组中8例药物激发试验阳性患者发热和药物激发试验时的典型心电图，对比后发现同一患者药物诱发Brugada心电图表现出较低的心率[(84.75±17.10)次/min vs(104.80±10.53)次/min，P=0.016]及较长的QT间期、PR间期[(371.00±43.06) ms vs (327.00±36.89) ms，P=0.015；(187.88±27.41) ms vs (156.75±9.56) ms，P=0.022]，且差异具有统计学意义。药物诱发的Brugada心电图P波时限平均值较发热时有所延长，但差别无统计学意义，而QTc、QRS波群时限和ST段最大抬高值均未见明显差异(见表2和图3)。

表2 发热患者于发热与药物诱发时的Brugada心电图差异

图3 发热组发热与药物诱发Brugada心电图PR间期、QT间期和Max-STE的对比注：*两组比较，P<0.05，n=8。

3 讨论

通过对比发现发热诱发Brugada综合征患者在发病年龄、性别比例和药物激发试验阳性率等方面与其他类型Brugada综合征无明显差异，但本研究中发热诱发Brugada综合征患者MACE发生率为52.94%。在Brugada综合征被定义之初，Brugada等[1]认为发热是诱发Brugada综合征恶性心律失常的重要危险因素之一，也有研究表明机体在发热状态下更易诱发室性心律失常，从而导致晕厥和心搏骤停等临床症状[7-9]。但关于发热诱发Brugada综合征患者的MACE风险尚存争议，研究者通过统计发热患者的心电图发现，发热患者较正常体温者更易出现Brugada心电图，但该研究中并无患者出现MACE，似乎表明发热诱发的Brugada综合征的预后较好[10-11]。与之相反，Junttila等[4]报告的16例发热诱发Brugada综合征病例中有3例晕厥、4例室速/室颤和4例心脏性猝死患者。Mizusawa等[8]通过分析112例发热诱发Brugada综合征患者的预后资料发现，此类患者的预后或MACE发生率与疾病首发症状显著相关：存在室速/室颤病史的患者恶性心律失常事件发生率为3.00%/年，晕厥病史患者为1.30%/年，无症状患者则为0.90%/年。Michowitz等[12]通过研究发热导致的Brugada综合征相关心律失常后发现，该类患者携带SCN5A突变比例较高，而早前研究也发现携带SCN5A突变的Brugada综合征患者出现MACE的风险较大[13]，表明发热诱发Brugada综合征患者中可能存在较高比例的SCN5A突变携带者，导致典型症状或MACE发生率显著提高。但目前全球范围内发热诱发Brugada综合征患者极为罕见，尚需大样本基因检测数据以明确该类患者SCN5A的突变发生率，以判断该疾病的症状特点和预后情况。

临床中药物激发试验应用于Brugada综合征的诊断已有较长时间，早期研究者认为药物激发试验剂对于诊断1型Brugada综合征的敏感性已接近100%[14-15]，但随后的研究表明药物激发试验仍存在一定的假阳性率(4.00%～27.00%)[16-18]。Barra等[19]就曾报告1例发热诱发Brugada综合征病例，该患者药物激发试验呈阴性。而另一项研究中，36例发热诱发Brugada综合征患者中也有29例药物激发试验呈阳性[8]，该研究药物激发试验选择的药物为阿义马林、普鲁卡因胺或吡西卡尼，而本研究均为阿义马林，这一差异可能导致药物激发试验阳性率的不同。由于发热时体内代谢活动增强，心率较正常体温时加快，导致发热时患者心率显著快于药物激发试验及基础状态时。而无论在发热或药物诱发下，患者心电图V1～V3导联Max-STE均显著大于基础状态。但值得思考的是，虽同一病例在发热时心电图QT间期、PR间期和P波时限延长程度均较药物激发时短，但发热及药物激发均可使患者心电图ST段抬高>2 mV，且Max-STE并未显示出差异。Mizusawa等[8]通过对比41例患者在发热和药物激发时的Brugada心电图后也得到类似结果。导致这一现象的原因可能与发热状态下心率增快有关，同时发热虽可导致患者右室流出道钠通道部分失活，但与药物的整体作用相比，右室流出道钠离子通道水平仍相对较低，导致发热时心电图可表现为ST段抬高，但对QT间期、PR间期和P波时限延长程度的影响却小于药物激发试验。

综上所述，发热诱发的Brugada综合征表现出较高的MACE风险，并有较多病例存在不明原因猝死及Brugada综合征相关家族史。此外，同一患者由发热与药物诱导的Brugada心电图也存在差异；表明由发热诱发的Brugada综合征拥有相对独特的临床和心电图表现。